张明明，西安交通大学材料学院教授，博士生导师。主要从事多组分配位超分子化学的研究，集中于开拓配位超分子材料在光催化、荧光传感与识别、超分子诊疗领域的应用。在J. Am.Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、Fundamental Research、CCS Chem 等主流期刊发表论文120 余篇，引用近8000次，申请发明专利4 项，授权3 项。2018 年入选海外高层次青年人才计划项目，2022 年获国家自然科学基金优秀青年科学基金的资助，目前担任《中国化学快报》编委、Electron 、Aggregate 青年编委、中国感光学会青年理事等。2023 年带领团队入选陕西省科技创新团队，获大环超分子化学学术新星奖、《中国化学快报》学术新星奖，2024年获陕西高等学校科学技术研究优秀成果特等奖（排名第一）。团队依托金属材料强度国家重点实验室、金属多孔材料国家重点实验室以及材料学院平台，与国内外顶尖课题组保持紧密合作。

​​一、应聘条件​​

1. 基本要求
2. 博士后/青年教师：已取得或即将取得材料、化学、高分子、生物医学工程等相关专业博士学位，年龄一般不超过35岁；
3. 具有扎实的科研背景，以第一作者发表过高档次SCI期刊论文；
4. 具备英文写作与学术交流能力，对交叉学科研究有强烈兴趣。
5. 优先方向
6. 超分子化学、配位化学、有机合成方法学、光化学、生物医学材料和框架材料等研究经验；
7. 掌握晶体学分析（如XRD）、光谱表征（如荧光、原位光谱）或计算模拟技能（如DFT、分子动力学）。

​​二、岗位待遇​​

1. 薪资与福利
2. 博士后：年薪25-35万元（A/B类岗位）+绩效奖励，提供公寓住房、子女入学保障及五险一金；
3. 青年教师：纳入“青年拔尖人才计划”，年薪30万元起+科研启动经费（100-200万元），支持独立课题申请；
4. 发展支持
5. 鼓励申报国家海外优青项目、陕西省创新人才推进计划等；
6. 提供赴国际顶尖课题组访学机会（如英国曼彻斯特大学、美国犹他大学）。

​​三、申请方式​​

1.材料提交：

a）个人简历（含教育背景、科研经历及成果列表）；

b）代表作论文PDF（3-5篇）；

c）推荐信2封（博士后/青年教师需提供）。

2.联系方式：

应聘博士后/青年教师：mingming.zhang@xjtu.edu.cn（邮件主题：姓名+岗位+研究方向）；

3.课题组主页：

http://gr.xjtu.edu.cn/en/web/mingming.zhang

团队优势

• 前沿交叉：融合超分子化学和材料科学，成果兼具学术创新与产业化潜力；
• 国际合作：定期邀请专家交流，提供学术网络拓展平台；
• 培养体系：研究生多次获国家奖学金及国内国际会议资助，博士后出站后可留校晋升。

期待有志于超分子材料创新的青年才俊加入，共同探索分子设计与功能材料的无限可能！

导读：

近日，陕西师范大学与山东大学的李兴伟课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，开发了一种全新的Heck反应与氢胺化反应的协同策略，实现了非活化烯烃的氢胺化反应，涉及以芳基硼酸、烯烃及二噁唑酮为底物。该反应由烯烃与芳基硼酸之间的Heck反应引发，生成氢化铑中间体，该中间体可稳定存在并进一步催化第二当量的烯烃的氢胺化反应。根据烯烃分子中烷基链的长度差异，通过直接或远程迁移型氢胺化策略，可分别以优异的区域选择性与对映选择性合成α-或β-氨基酰胺类化合物。此外，该策略具有广泛的底物范围、温和的反应条件以及优异的对映选择性等特点，同时也是使用手性铑(III)环戊二烯基催化剂实现不对称烯烃氢胺化反应的罕见范例。机理研究描述了该催化体系的周转限制和对映选择性决定步骤。

Asymmetric Vicinal and Remote Hydroamination of Olefins by Employing a Heck-Reaction-Derived Hydride Source

R. Mi, X. Yao, Y. Xu, S. Hu, G. Huang, X. Li, J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.5c03076.

正文：

金属氢化物是催化过程中普遍存在的中间体，如氢化、氢硅化和氢芳基化反应等。从机理上讲，金属氢化物可以通过如下途径进行生成，如氧化加成、β-氢消除、金属-卤键(M-X)与主族氢化物(如Si-H、B-H)的复分解反应以及三级胺α-位氢的攫取(Scheme 1a left)。同时，金属氢化物也是交叉偶联反应中的关键中间体。然而，在Heck反应和Fujiwara-Moritani反应等经典催化循环中，这些氢化物通常仅通过碱/氧化剂破坏的方式来实现催化循环闭合。为了充分利用金属氢化物的反应性，非常希望在后续的偶联反应中加入金属氢化物，而不是常见的Chalk-Harrod加氢官能团化反应(Scheme 1a middle)。金属氢化物中间体的复兴在氢借用催化中得到了关注(Scheme 1a right)。该过程始于醇的脱氢反应，生成酮/醛中间体。酮中间体经官能团化转化为高阶衍生物，最终通过金属氢化物的氢化物-质子转移实现立体选择性还原，生成手性醇。或者，金属氢化物物种也可能与不饱和偶联试剂相互作用，在C-C偶联之前产生烯丙基中间体。目前，此类反应主要集中于C-C偶联反应的研究中。将金属氢化物化学策略应用于C-N键的构建，如氢胺化或还原胺化反应，将展现出显著潜力(Scheme 1b left)。为充分利用烯烃分子中烷基链的潜在价值，化学家们通过链行走机理实现了远程位点加氢官能团化^[1]，这允许在可控位点直接和选择性地对惰性sp³ C-H键进行选择性官能团化。除采用Si-H/B-H化合物作为氢化物源外^[2]，化学家们还采用醇类作为氢化物源的策略^[3]。其研究表明：在铑或铱催化体系作用下，C-N键的形成反应可选择性地发生在烷基链的末端或α-位(Scheme 1b right)。尽管已有诸多开创性研究，但远程氢胺化反应领域仍处于发展初期，尤其是不对称远程氢胺化反应很少有相关的文献报道。这里，陕西师范大学与山东大学的李兴伟课题组开发了一种全新的铑催化非活化烯烃的不对称邻位及远程氢胺化反应，其中以芳基硼酸、烯烃及二噁唑酮作为底物(Scheme 1c)。该过程由Heck反应引发，生成的金属氢化物中间体随后被传递至原始烯烃底物，实现相应的氢胺化反应并伴随链行走过程。

首先，作者采用苯基硼酸1、丙烯酰胺2与二噁唑酮3作为模型底物，进行相关不对称支链1,2-氢胺化反应条件的优化筛选(Scheme 2a)。进而确定最佳的反应条件为：采用(R)-Rh1作为催化剂，Ag₂CO₃作为添加剂，在THF反应溶剂中，反应温度为30 ^oC，最终获得65%收率的产物6(88% ee)。在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列不对称支链1,2-氢胺化反应的底物范围进行深入研究(Scheme 2b)。首先，除了甲基二噁唑酮底物外，一系列具有各种供电子和吸电子基团的芳基二噁唑酮，均能够顺利进行反应，获得相应的产物7–13，收率为41-68%，ee为82-90%。其次，不同电性取代的N-芳基丙烯酰胺，也是合适的底物，获得相应的产物14–25，收率为41-70%，ee为84-96%。其中，在N-芳基环上引入邻位基团时(20–22，24)，可能是由于空间效应，导致产物具有更高的对映选择性。值得注意的是，在芳酰胺的氢胺化反应中，仅观察到少量(10−18%)的区域异构体(直链非手性产物)(r.r.为5:1-10:1)。

其次，作者采用N-芳基-4-戊烯酰胺26、苯基硼酸1与二噁唑酮27作为模型底物，进行相关支链远程氢胺化反应条件的优化筛选(Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用(R)-Rh2作为催化剂，AgBF₄作为添加剂，在THF反应溶剂中，反应温度为30 ^oC，最终获得76%收率的产物28(92% ee)。其中，在所有这些优化研究中，反应均具有出色的区域选择性(r.r. > 20:1)。

在上述的最佳反应条件下，作者对一系列不对称氢胺化反应的底物范围进行深入研究(Scheme 3a)。首先，当二噁唑酮底物中含有不同电性取代的芳基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物28–40，收率为48-81%，ee为84-94%。当二噁唑酮底物中含有一级、二级与三级烷基取代时，也是合适的底物，获得相应的产物53–60，收率为47-75%，ee为90-96%。其次，当酰胺底物中的N-芳基上含有不同电性的取代基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物41–76，收率为43-80%，ee为84-98%。此外，α-甲基取代的外消旋4-戊烯酰胺，可以41%的收率得到具有两个连续立体中心的产物77，具有优异的对映选择性和良好的非对映选择性，其中对映选择性控制可能是通过动力学拆分实现的。然而，由于空间效应，导致内烯烃的反应性略低。

紧接着，作者采用具有更长烷基链的烯烃，对不对称氢胺化反应的适用性进行了研究(Scheme 3b)。其中，以碳酸银作为碱，可确保相应的反应性。烷基取代的二噁唑酮可与3-丁酰胺顺利进行1,2-氢胺化反应，具有良好的对映选择性(78和79)。酰胺底物中的N-芳基上含有不同电性的取代基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物80–87，收率为45-66%，ee为90-96%。对于对硝基苯基硼酸，具有更长丁烯连接体的庚酰胺，在氯仿中顺利反应，得到相对优异的对映选择性的1,5-氢胺化产物(88和89)。

之后，该小组对反应的实用性进行了研究(Scheme 4)。首先，α-氨基酰胺6、7和β-氨基酰胺28中的酰胺基团可进行选择性的水解，分别得到相应的羧酸衍生物90、91和92。91的氧化环化，可以良好的产率得到稠合杂环化合物94，具有优异的非对映选择性，这是合成中重要的手性砌块。产物41中的N-芳基经氧化断裂，得到一级酰胺93。28中的一个酰胺基团被指定为导向基团，可使邻位C-H键进行酰胺化，得到三酰胺95。衍生的β-氨基酸92被Me₂S-BH₃选择性还原，得到醇97。92与DPPA的缩合，也以良好的收率得到手性环脲98。92经酸水解，得到无保护的β-氨基酸99。92经酸基保护以及α-甲基化，可获得具有优异的对映选择性和非对映选择性产物100。值得注意的是，在所有情况下，对映选择性不受影响。其次，由4-戊烯酰胺参与Heck烯化反应生成的主要副产物101，在酰胺导向基团的辅助下，成功实现了铑催化的C-H酰胺化反应。此外，该副产物在空气氛围中经铜催化羟基化，可以高产率获得产物103。上述两类手性氨基酸被确立为不对称催化体系中的手性添加剂或催化剂。因此，在手性氨基酸90的辅助下，钯催化二茂铁的不对称氧化C-H烯基化反应，可以良好的收率得到产物105，ee为78%。此外，环己酮和活化亚胺之间的Mannich反应，可以优异的非对映选择性产生产物106，ee为80%。

接下来，作者对上述不对称氢胺化反应机理进行进一步研究(Scheme 5)。在4-戊烯酰胺26的对照实验中，使用其他常规氢化物源时，反应未能发生或活性极低。同时，当体系无PhB(OH)₂时，反应也无法进行。这些观察结果强调了由于这种氢化物源的兼容性，烯烃是一种有利的氢化物源(Scheme 5a)。H/D置换实验结果，排除了质子-氢化物交换的可能性(Scheme 5b)。氘代实验结果表明，反应涉及Heck-氢胺化的串联过程。该反应首先需生成铑氢化物，该物种通过迁移插入作用与对应烯烃结合。该插入过程具有可逆性特征，这解释了实验中观测到的显著H/D置换现象。在可逆Rh-H插入驱动的链行走过程中，一系列烯烃配位的金属氢化物被确认为关键中间体(Scheme 5c)。使用末端烯烃和3-烯烃的对照实验中，金属配位烯烃与外源烯烃之间几乎不发生可观测的置换反应，该过程因更快速的氢化物插入-β-氢消除而被显著抑制(Scheme 5d)。KIE实验结果表明，反应涉及快速的烯烃配位−插入的过程(Scheme 5e)。Hammett相关性研究结果表明，二噁唑酮的配位-脱羧过程是整个催化循环的周转限速步骤，且富电子型二噁唑酮更易优先配位于金属中心(Scheme 5f)。

基于上述的实验研究，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 6a)。首先，铑(III)芳基中间体A经烯烃插入和β-氢消除，生成铑氢化物中间体B以及Heck烯烃副产物。其次，中间体B优先发生迁移插入至初始烯烃底物中，生成铑烷基配合物C，其经一系列β-氢消除-迁移插入的链行走过程，生成螯合稳定的铑烷基中间体D与D′，而差向异构化很容易通过β-H消除氢化物插入实现。紧接着，二噁唑酮配位-氮宾形成过程很可能作为对映选择性决定步骤，优先生成氮宾中间体E作为主要异构体。随后，氮宾插入反应生成中间体F。最后，中间体F与PhB(OH)₂发生转金属化，从而生成目标产物，同时再生活性配合物A以完成催化循环的过程。此外，对双标记丙烯酰胺底物中回收烯烃及产物的H/D同位素变化的解释，可归因于通过烷基中间体G与H发生的一系列氢化物/氘化物插入与β-H消除的动态平衡过程(Scheme 6b)。

总结：

陕西师范大学与山东大学的李兴伟课题组开发了一种全新铑催化烯烃的不对称氢胺化反应，其中烯烃兼具底物与氢化物源双重功能。在此温和反应条件下，成功构建了一系列链长各异的α-与β-氨基酰胺类化合物，并展现出优异的化学选择性、区域选择性及对映选择性。根据烯烃烷基链长度的差异，可实现邻位氢胺化或远程氢胺化的选择性控制。

参考文献：

• [1] J. Rodrigalvarez, H. Wang, R. Martin, J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 3869. doi:10.1021/jacs.2c12915.
• [2] B. Du, Y. Ouyang, Q. Chen, W. Yu, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 14962. doi:10.1021/jacs.1c05834.
• [3] Y. Hwang, S. B. Baek, D. Kim, S. Chang, J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 4277. doi:10.1021/jacs.2c00948.

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西安交通大学新概念传感器与分子材料研究院（Institute of New Concept Sensors and Molecular Materials，INCSMM，以下简称研究院）依托“陕西省新概念传感器及分子材料重点实验室”建设。

研究院秉承“基础研究面向高技术应用，高技术应用牵引基础研究”的科学研究理念，面向新时代创新型国家建设和区域经济社会发展重大需求，发挥分子材料创新、激发态研究和CBRN（Chemical/Biological/Radiological/Nuclear）传感器研发优势，建立“基础研究–技术创新–产业应用”的全链条研究体系，打造多学科跨领域专兼结合的国际化研究人员队伍，创新研究范式，通过有组织的科学研究，培养高水平复合型创新人才，产出具有国际竞争力的基础研究和应用研究成果，繁荣学术，服务学科建设，服务国家和区域经济社会发展。

1）研究院的理念

致力于开展富有价值的工作，推动具有实际应用价值的研究。秉持兴趣驱动与问题导向相结合的原则，同等重视教学与科研工作，既注重条件建设也不忽视机制创新，既强调观念转变也重视文化培育，同时兼顾人才培养与成果产出，力求全面发展，追求卓越。

2）研究院的愿景

以基础为根基，以应用为导向，秉承化学之本，凸显材料之要；聚焦于问题的有效解决，突出教育的育人功能。致力于构建一个基础研究与应用研究相互促进、学术研究与产业应用紧密结合的可持续发展体系，逐步成长为一个能够持续产出高水平科研成果、培养高素质专业人才，为国家和区域经济社会发展做出独特且不可替代贡献，并在国内外享有重要影响力的环境响应材料跨界研究与发展高地。

主页：https://incsmm.xjtu.edu.cn/index.htm

二、研究院院长介绍

房喻，1956年生，陕西西安人，中共党员，英国Lancaster大学博士、陕西师范大学教授，中国科学院化学部院士。

房喻曾任英国Birmingham大学Research Fellow，陕西师范大学副校长、校长，现任中国化学会常务理事及应用化学学科委员会副主任、Langmuir顾问编委、《物理化学学报》等期刊编委、国家教材委员会委员、国家高中和义务教育化学课程标准修订组组长、国家级物理化学教学团队负责人、国家级物理化学精品课程主持人。

房喻主要从事功能表界面与凝胶化学研究。面向公共安全重大需求，他聚焦薄膜荧光传感研究，发展了单层化学、组合设计和界面限域动态聚合等敏感薄膜创制策略，揭示了“动态传能、特异结合、微环境效应”传感新机制，首创了叠层式传感器结构，打破了国外垄断，研制了隐藏爆炸物探测仪，在国际上首创了毒品薄膜荧光传感器，孵化了深圳砺剑防卫技术有限公司，其研制的爆炸物探测设备在国内外获得广泛应用。房喻被国际同行誉为“国际薄膜荧光传感领域的领军人物”。

围绕先进基础材料创制，房喻首创小分子胶凝剂稳定的凝胶乳液，突破了分散相体积分数不能低于74%的限制，颠覆了凝胶乳液传统认知，拓展了凝胶乳液模板应用，实现了轻质高强高分子泡沫材料品种和工艺的双重创新，完成了凝胶乳液模板法制备高性能聚苯乙烯泡沫工艺的初步放大。

在意义重大的凝胶推进剂和高能量密度材料研制中，房喻融合分子凝胶理论，解决了凝胶推进剂雾化效率低和高能量固液悬浮体系长期稳定化难等关键问题，为国防建设作出了突出贡献。

房喻先后主持“863”重点、重大科学仪器专项、重点国际合作、国防“973”课题、教育部/财政部科技成果转化专项、国家外专局/教育部学科创新引智基地等项目30余项，搭建了国际首套薄膜荧光传感器研发平台，在相关领域顶级刊物发表论文240余篇，独立撰写了专著《薄膜基荧光传感技术与应用》，获授权发明专利40余项。

房喻培养了含中组部、教育部、国家基金委人才计划入选者和全国百篇优秀博士论文奖获得者等一批优秀人才，曾获全国先进工作者、五一劳动奖章、全国优秀教师、国家教学名师奖、宝钢优秀教师特等奖提名奖、中国化学会胶体与界面化学专业委员会中国软物质研究杰出贡献奖等荣誉。

三、招聘岗位及待遇

1、国家级领军人才：待遇面议

2、青年拔尖人才：

具有博士学位，身心健康。A类岗位者年龄一般不超过40周岁、B类岗位者一般不超过36周岁。

具有广阔的学术视野和创新思维，获得学术界同行认可。A类应聘者应在相关领域取得突出业绩，学术水平居同龄人中拔尖水平，具有成为学术带头人或学科领军人潜质。B类应聘者应在相关领域崭露头角，学术水平居同龄人前列，具有良好学术潜质。具体待遇为：

3、青年优秀人才：

具有博士学位，年龄一般不超过32周岁，身心健康。已在相关领域取得明显业绩，学术水平居同龄人前列，具有良好学术潜质，研究方向符合“面向世界科技前沿、面向经济主战场、面向国家重大需求、面向人民生命健康”要求，具体待遇为：

4、博士后：

具有博士学位，年龄一般不超过32周岁，身心健康。已在相关领域取得明显业绩，具体待遇为：

5、科研助理：

具有硕士以上学位，高分子化学、高分子物理、高分子加工、有机化学等相关专业背景优先；具有较好的专业理论知识及创新意识，良好科学道德和严谨科学态度，有强烈的上进心；具有较好的沟通能力和团队合作精神，熟练电脑操作和常用办公软件；可以较快入职，且能稳定在实验室发展。具体待遇为：

6、行政助理：

严格遵守国家法律法规，切实执行财经纪律，具备良好的职业道德、强烈的事业心和责任心，以及无私的奉献精神；拥有良好的服务意识，擅长人际交往，具备较强的组织协调与团队合作能力；具备化学学科背景，同时精通公文写作、科学表述及对外宣传相关的书面表达，能熟练操作计算机及日常办公软件，保密意识牢固；自我学习能力强，能够持续自我提升；具备一定的财务处理及财务管理实践经验。

基本年薪：硕士学历工作人员基本薪资约8万/年（含五险一金，到手约5500元/月）+年终绩效，有相关工作经历且经验丰富的本科学历工作人员也可参考上述待遇；本科应届毕业生工作者约7万/年（含五险一金，到手约4500元/月）+年终绩效具体待遇根据西安交通大学相关招聘政策和业绩决定。

四、应聘方式

有意向者请将简历发至研究院联系人邮箱，简历应包含个人基本信息（含教育、工作经历、联系方式），主要学术成果(论文、项目、专利和获奖情况等)，以及申请人认为其他必要的内容。

联系人：刘峰

联系电话：+86 18706885269

邮箱：feng.liu@xjtu.edu.cn

地址：中国西部科技创新港19号巨构

五、招聘领域

（1）分子材料与传感器研究部

致力于新概念传感器与分子材料等领域的前沿研究工作，不断探索科学的新边界。

研究方向：

• 新概念传感器技术的研发与应用：探索新型传感器的工作原理、设计方法和制备技术，为智能制造、医疗健康、环境监测等领域提供创新解决方案。
• 分子材料的合成与性能研究：研究分子材料的结构、性质及其在能源、信息、生物医用等领域的应用潜力，推动分子材料科学的发展。

申请条件：

• 具备相关专业的博士学位或优秀的硕士学位，有扎实的理论基础和实践经验；
• 对科学研究充满热情，具备创新思维和独立研究能力；
• 具备良好的团队合作精神和沟通能力，能够积极参与团队的研究项目和学术交流活动；
• 有发表高水平学术论文或参与重大科研项目的经历者优先。

（2）新概念光电转化器件研究部

以需求为导向，深入开展光学梯度材料、光电梯度材料及太赫兹材料等先进功能材料及器件的研究与开发工作，致力于探索新材料的科学原理，开发其创新应用，为科技产业进步注入新的活力。

研究方向：

• 光学梯度材料及器件：研究光学性能随空间位置逐渐变化的新型材料，探索其在光学器件、光通信、光存储等领域的应用潜力。
• 电磁梯度材料及器件：开发具有梯度折射率或特定电磁特性的光电材料，为光电转换、光电探测、光电显示等技术提供支持。
• 太赫兹材料及器件：研究太赫兹波段内具有特殊响应特性的材料，探索其在太赫兹成像、太赫兹通信、太赫兹安检等领域应用前景。

申请条件：

• 具备材料科学、物理学、化学或相关专业的博士学位，有扎实的理论基础和实验技能；
• 对先进功能材料的研究充满热情，具备创新思维和独立研究能力；
• 熟悉光学、光电或太赫兹技术的基本原理和实验方法，有相关研究经验者优先；
• 具备良好的团队合作精神和沟通能力，能够积极参与团队的研究项目和学术交流活动。

（3）前沿技术研究部

聚焦于未来技术的基础研究，致力于开拓科学前沿，为未来的科技创新奠定坚实基础。

研究方向：

• 未来技术的基础理论研究：深入探索新兴技术领域的科学原理，为技术创新提供理论支撑。
• 科学前沿的拓展研究：关注科学发展的最新动态，积极开拓新的研究领域和方向，推动科学进步。
• 交叉学科的融合研究：促进不同学科之间的交叉融合，探索跨学科的科学问题，激发创新灵感。

申请条件：

• 具备相关领域的博士学位或优秀的硕士学位，有扎实的理论基础和深厚的学术功底；
• 对前沿科学研究充满热情，具备敏锐的科学洞察力和创新思维；
• 能够独立开展科研工作，具备良好的实验设计和数据分析能力；
• 善于团队合作，具备良好的沟通能力和协作精神，能够积极参与团队的研究项目和学术交流活动。

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李静教授，博士生导师，国家级青年人才，陕西省青年人才，秦创原高层次引进人才，校青年拔尖人才（A类），河南省科学院特聘研究员，硫基新材料产业研究院院长。以第一（通讯）作者在JACS, ACIE., Nature Comm.等国际学术期刊发表论文30余篇。目前主要从事合成方法学、含硫功能分子设计合成，以及利用石油化工废弃物硫磺、硫化氢等基础含硫原材料转化为高附加值的化学品的研究和应用的研究。

课题组主页：https://gr.xjtu.edu.cn/en/web/jingli

职位名称：

研究助理

招聘单位：

西安交通大学化学学院李静课题组

工作地点：

西安交通大学创新港校区

招聘人数：

2-4名

招聘条件：

1. 身体健康，思想积极向上，具有良好的抗压能力；
2. 具有有机化学相关专业本科或硕士学历；
3. 掌握有机合成基本实验技能及理论知识，有较强独立工作能力和团队合作意识。

岗位待遇：

1. 依据西安交通大学相关规定执行，具体待遇根据申请人能力和经验面议；
2. 课题组提供良好的科研环境和工作氛围，重视并全力支持团队成员的职业发展，鼓励在团队继续深造，优秀者可优先推荐攻读博士。

申请材料：

个人简历（包括学习、科研经历和成果及相关证明材料等）

联系方式：

应聘者请将个人简历发送至李老师邮箱，同时进行抄送，收到简历后我们会尽快与申请人联系。本招聘长期有效。

联系人：

李老师（jingli@xjtu.edu.cn）

李老师（yanglee@mail.xjtu.edu.cn）

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导读

近日，昆明植物所杨玉荣团队在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道了Schisandra型nortriterpenoid——（+)-rubriflordilactone A的对映选择性全合成，关键在于后期γ-丁烯内酯片段的构建采用了Krische团队开发的Ir催化2-(烷氧羰基)烯丙基化反应。该合成还融合了多个高效策略，包括Carreira团队开发的Ir/胺双催化烯丙基化反应、Suzuki偶联以及Catellani反应，成功构建出关键中间体茚基碘代物。此外，通过内酯7的烷基化、RCM反应、Bestmann叶立德构建A环以及Morken团队开发的Pt催化的双硼化/氧化反应，最终实现ABCDEF六环骨架的立体选择性构建。

Ir-Catalyzed, Stereoselective Total Synthesis of (+)-Rubriflordilactone A

J. Liu, Z. Ni,L. Li, K. Wei, Y.-R. Yang*

J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.5c05000.

正文

木兰科（Schisandraceae）植物是多种具有生物活性的木脂素的重要来源。然而在过去二十年间，孙汉董团队从五味子属（Schisandra）植物中陆续分离出一系列高氧化态的新型nortriterpenoids。2011年，杨震团队首次完成了schindilactone A（Figure 1）的全合成^[1]，这一成果被认为是该类复杂萜类化合物化学合成的里程碑。此后，在杨震团队持续研究的同时，李昂、Anderson、汤平平、丁寒锋、桂敬汉和陈小明等团队也相继完成了多种schinortriterpenoids的全合成。在Sun团队报道的众多schinortriterpenoids中，有三个天然产物因其独特的多取代芳环结构而备受关注（Figure 1）。Rubriflordilactone A（1）与B（2）的相对构型已于2006年经孙汉董团队通过X射线单晶衍射确认^[2]；而pseudorubriflordilactone B（3）的相对构型则是近年来通过化学合成来确定的。尽管如此，受限于缺乏天然样品，这三种nortriterpenoids的绝对构型仍未确定。

2014年，李昂团队率先完成了rubriflordilactone A（1）的不对称全合成，关键步骤是通过6π电环化/芳构化反应构建五取代芳环^[3]。随后，Anderson团队也实现了该化合物的对映选择性合成，采用Pd或Co催化的2+2+2环化策略构建芳环^[4]。这两种不同的芳环构建策略也被分别应用于rubriflordilactone B（2）和pseudorubriflordilactone B（3）的后续合成中。2024年，陈小明团队报道了1的消旋合成，其关键步骤为o-QM型4+2环加成反应。在作者撰写本文期间，桂敬汉团队亦通过仿生骨架重组策略实现了2的对映选择性全合成。

作者对这类天然产物产生兴趣的原因主要有三点。首先，已有的合成策略采用6π电环化或2+2+2环化构建芳环，但尚未有工作直接利用芳环底物作为起始原料。其次，由于EFG三环中包含连续4~5个三级立体中心，三个目标分子在结构右侧存在显著差异，目前尚无文献可适用于三者的合成策略。第三，已有策略中γ-丁内酯G环的C23位立体中心尚未实现选择性构建（Scheme 1，1与2）。利用呋喃硅醚对氧鎓离子的加成（即vinylogous Mukaiyama aldol反应）可构建γ-丁内酯，但仅C22位具有良好立体选择性，C23位则表现为没有选择性，导致产物为近1:1的非对映异构体混合物。尤其在合成化合物2和3时，该策略用于最后一步时所得产物混合物无法分离。迄今为止，实现γ-丁内酯结构单元的立体选择性引入仍是一项具有挑战性的课题。例如，李昂课题组报道的一锅HWE烯化/oxa-Michael加成策略，以及作者团队近期发展的插烯Mannich(vinylogous Mannich)反应，均未能实现对该手性中心的有效控制（Scheme 1，3与4）。基于此，作者团队希望对化合物1–3进行全合成研究。在本工作中，作者报道了对rubriflordilactone A（1）立体选择性全合成的研究进展，重点突出其Ir催化的不对称烯丙基化策略。

如Scheme 2所示，作者设想在后期利用Krische团队报道的Ir催化2-(烷氧羰基)烯丙基化策略对醇中间体4进行反应，以实现γ-丁内酯结构的立体选择性构建^[5]。中间体4中的二氢吡喃环可由二醇经立体专一性的分子内S_N2反应构建，该二醇可来源于末端烯烃5的高对映选择性不对称双羟化。烯烃5可以由四环内酯化合物6进行官能团转换并构筑AB环得到。C环中的烯基结构可通过相应二烯体进行RCM反应形成，而该二烯中间体可由(S)-内酯7与苄基碘代物8的分子间烷基化反应获得。苄基碘代物8可由其醇前体快速制备，该醇前体则源自茚满碘代物9通过Catellani反应得到。所需的茚满10可通过芳基溴代物11经分子内Suzuki偶联反应制备而得。最后，利用Carreira团队开发的Ir/胺双催化烯丙基化策略^[6]，可将外消旋的烯丙醇12与丙醛转化为手性芳基溴化物11。

从市售芳醛13出发，与乙烯基Grignard试剂发生亲核加成反应，顺利得到烯丙醇12 （Scheme 3）。随后采用Carreira团队开发的[Ir(cod)Cl]₂/亚磷酰胺配体(S)-L与(R)-A双催化体系，在马来酸促进下，烯丙醇12与丙醛发生不对称烯丙基取代反应，获得手性醛14，产率68%，非对映比为7:1，对映体纯度高达99% ee。为避免醛基引发副反应，作者将14还原为醇后通过TBS保护，得到中间体11。随后，通过钯催化的分子内Suzuki偶联反应高效构建出茚满10，收率72%。以苄基醚为导向基，化合物10在碘与三氟乙酸银条件下发生选择性的碘代反应，得到茚满碘代物9。随后作者开展Catellani反应以进一步引入芳环上其余取代基。在梁永民团队的研究基础上^[7]，采用2-氰基-5-降冰片烯为临时介质，Pd(OAc)₂/三(2-呋喃基)膦为催化剂，溴甲酸乙酯与乙烯基三甲基硅烷分别作为亲电试剂与亲核试剂，成功将9转化为Catellani产物。该粗产物不经纯化直接以TFA脱除TMS基团，随后对因部分脱硅导致的羟基进行TBS重新保护，最后在碱性条件下水解乙酸酯，获得苄醇15。该三步操作仅需一次柱层析纯化，整体收率达75%。作者也尝试在碱性条件下一锅法同时脱除TMS与乙酸酯基时，TMS未被去除。最终，苄醇15经Appel卤代反应得到目标苄基碘代物8。

作者即着手将苄基碘代物8与(S)-内酯7进行烷基化连接。先由已知烯丙基二醇经一步Johnson–Claisen重排合成外消旋体(±)-7，随后通过与(S)-苯乙胺拆分获得(S)-与(R)-7。 (S)-7经LDA/HMPA区域选择性烯醇化后，与8进行烷基化反应，在乙烯基的立体位阻作用下，反应表现出良好的非对映选择性，获得二烯产物16。随后，在Grubbs第二代催化剂作用下，该二烯16顺利发生RCM反应，得到四环产物6。为进一步构建schinortriterpenoids特有的AB双环，作者采用Davis试剂在KHMDS作用下对6进行α-羟基化，获得17。该反应表现出良好的立体选择性，主要是由于Davis试剂从空间位阻较小的底面靠近烯醇负离子。17与Bestmann叶立德在甲苯中加热可顺利生成五环化合物18，进一步经Pd/C催化氢化还原双键，同时保留了苯醚保护基。随后，一锅法以CSA脱除TBS保护基，获得一级醇19。其中，AB环的氢化反应受底物控制，具有高度立体选择性，优先形成最稳定的顺式稠合5/5双环结构。Dess–Martin氧化剂将19氧化为醛，随后进行Wittig反应构建末端烯烃，获得目标中间体5。为实现该末端烯烃的对映选择性二羟基化，作者进行了大量尝试，最终发现Morken团队开发的Pt催化不对称双硼化/氧化策略可以顺利得到二醇（dr>20:1）^[8]，随后通过TBS保护得到中间体21。21经甲磺酰化后脱除苄醚，并在Cs₂CO₃促进下发生S_N2反应，成功构建二氢吡喃结构。此后，CSA脱除TBS保护基，获得目标ABCDEF六环骨架中间体4。在氢解过程中采用EtOH/THF（1:1）为混合溶剂，有助于避免TBS基团过早脱除。在获得关键醇4后，作者进行γ-丁内酯G环的构建。在(S)-Ir-BINAP催化剂作用下，丙烯酸酯22与醇4发生催化C−C偶联反应，得到γ-丁内酯23，（收率72%，dr>20:1）。最后，通过钌催化的双键异构化反应将环外双键异构化为环内双键，成功获得目标产物(+)-rubriflordilactone A（1）。其旋光度测得为[α]_D²⁰ +56.2 (c 0.12, MeOH)，与李昂团队 ([α]_D²⁴ +51.4, c 0.081, MeOH) 和Anderson团队 ([α]_D²⁵ +58.3, c 0.114, MeOH) 的文献数据吻合。

总结

杨玉荣团队成功实现结构复杂七环Schisandra型nortriterpenoid——(+)-rubriflordilactone A（1）的对映选择性全合成。该路线的一大亮点在于后期通过Krische团队开发的Ir催化2-(烷氧羰基)烯丙基化反应，首次将该策略应用于结构高度复杂的醇4，实现γ-丁内酯G环的高效、立体专一构建，代表该反应在天然产物合成中的首次策略性应用。此外，路线中还融合了Carreira团队开发的Ir/胺双催化体系构建手性芳基烯丙醇12、Suzuki偶联反应构建关键芳环、Catellani反应构建苄基碘代物8等一系列高效转化。通过内酯7的烷基化、RCM反应、Bestmann叶立德构建A环以及Morken团队开发的Pt催化的双硼化/氧化反应，最终实现ABCDEF六环骨架的立体选择性构建。该策略在右侧EFG环系中多个连续手性中心构建中展现出优异的立体化学控制，依赖Ir/胺催化反应的立体发散性，该方法有望拓展至rubriflordilactone B（2）与pseudorubriflordilactone B（3）的统一合成。

参考文献

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导读：

近日，德国明斯特大学(Universität Münster)的Armido Studer课题组在Nature中发表论文，报道一种全新的吲哚C2-位点的碳-氮原子置换反应，通过吲哚杂芳环核心的氧化断裂及后续环化反应，实现吲唑衍生物的高效合成。其中，该反应以开环肟作为中间体。这些开环(ring deconstructed)的中间体也可转化为苯并咪唑衍生物，从而在碳-氮原子置换的同时实现骨架的重组。类似的结构转化策略(structural diverting strategies)同样适用于苯并呋喃体系，可分别获得苯并异噁唑或苯并噁唑类化合物。通过上述方法分别获得了相应的吲唑、苯并异噁唑、苯并咪唑及苯并噁唑衍生物，均为天然产物与药物分子中具有重要生物活性的核心骨架。

C-to-N atom swapping and skeletal editing in indoles and benzofurans

Z. Wang, P. Xu, S. Guo, C. G. Daniliuc1, A. Studer, Nature 2025, ASAP. doi: 10.1038/s41586-025-09019-6.

正文：

吲哚是化学领域中最重要的杂芳烃之一，其结构特征为苯环与吡咯环稠合形成的平面双环体系(Fig. 1a)。吲哚基团作为高效药效团，不仅是众多药物的核心结构骨架，也广泛存在于多种天然产物中。当吲哚中的NH基团被氧原子取代时，即可形成另一类重要的杂芳烃，即苯并呋喃。苯并呋喃作为吲哚的氧类似物，苯不仅表现出显著的生物活性，同时也是天然产物和药物分子中常见的结构单元。近年来，杂芳烃骨架编辑已成为一种极具价值的工具，可在后期改变这类分子的核心结构。相较于从基础性砌块合成杂芳烃的传统方法，骨架编辑能够对现有复杂药效团进行多样化改造，从而提升药物开发效率。目前，骨架编辑可通过原子交换、原子插入、原子删除或化合物骨架结构的重组来实现。最近，吲哚的骨架编辑引起了人们的极大兴趣。其中，诸多研究团队利用了碳插入策略实现了喹啉 衍生物的合成^[1]，利用氮插入吲哚中可直接合成喹唑啉衍生物^[2](Fig. 1b)。同时，在苯并呋喃骨架编辑研究中，Yorimitsu团队成功实现了硼、硅、锗、磷、钛等元素向C2–O键的插入^[3]。然而，通过吲哚与苯并呋喃的骨架编辑制备上述四类目标化合物，目前尚未见报道。近日，Armido Studer课题组报道了一种吲哚和苯并呋喃通过碳至氮原子交换反应，从而实现吲唑和苯并异噁唑衍生物的合成。同时，通过使用稍加调整的化学策略，苯并咪唑和苯并噁唑衍生物同样可以高效地方式从相同中间体中获得，涉及过C至N原子置换以及骨架重组的过程(Fig. 1c)。其中，杂芳烃中的C2=C3双键进行氧化断裂后，可获得相应的肟类化合物。将肟官能团中的羟基转化为离去基团，可生成具有反应活性的中间体，这些中间体能够进行Beckmann重排形成腈鎓阳离子离子。通过原吲哚或苯并呋喃结构中的氮原子或氧原子对这类阳离子进行分子内捕获，可分别直接生成相应的苯并咪唑和苯并噁唑类化合物。另一方面，活化的肟醚官能团也可作为氮亲电试剂，通过向肟氮原子引入氮或氧原子，直接生成吲唑或苯并异噁唑类化合物。

苯并咪唑与吲唑的合成(Fig. 2a-2c)。作者以N-保护吲哚Moc-1a为底物，采用N-亚硝基吗啉作为胺基自由基前体，对反应条件进行了筛选。筛选结果表明，当甲苯磺酸作为催化剂，乙酸乙酯作为溶剂，蓝光LED(415 nm，3 W)作为光源，在室温下反应，可以78%的收率获得产物I-1(Fig. 2a)。作者推测，通过光介导的N-N键均裂及质子化生成的胺基自由基阳离子在Moc-1a的C2-位点反应，形成荷基异位苄位自由基阳离子A，该中间体被NO自由基选择性捕获，生成亚硝基加成物B (Fig. 2b)。随后，化合物B通过C-C键断裂伴随质子迁移形成肟中间体C，经水解得到中间体I-1。通过Mitsunobu反应，N-保护吲唑Moc-2a可以64%的总收率获得。另一方面，将肟I-1与甲磺酰氯进行O-甲磺酰化反应，随后加热处理，通过Beckmann型重排，可以61%的总收率得到苯并咪唑Moc-3a。同时，作者还开发了一种适用于游离NH吲哚的替代策略。通过Witkop–Winterfeldt氧化实现C2=C3双键的氧化断裂，随后进行脱甲酰化反应，得到相应的邻位酰基苯胺I-2，该中间体经Me₃C₆H₂SO₂ONHBoc处理后，可以较高得总收率直接生成游离吲唑2a(Fig. 2c)。邻位酰基苯胺向苯并咪唑的转化可在N-保护苯胺上实现。具体而言，对吲哚1a进行Witkop–Winterfeldt氧化反应，采用4-甲苯磺酰氯进行N-保护，随后与氨气形成邻氨基芳基酮亚胺，最后经PhI(OAc)₂介导的Beckmann型重排反应，即可得到N-保护苯并咪唑Ts-3a(收率58%)。

苯并异噁唑与苯并噁唑的合成(Fig. 2d-2e)。作者发现，用N-亚硝胺进行氧化自由基断裂的策略同样适用于苯并呋喃类化合物。以苯并呋喃衍生物4a为例，通过碳氮原子置换的骨架编辑反应，成功获得苯并异噁唑衍生物5a(收率73%)(Fig. 2d)。与吲哚衍生物类似，肟中间体I-3同样可作为苯并呋喃体系的通用编辑平台，从而可将I-3转化为相应苯并噁唑衍生物6a(收率63%)。此外，作者还提出了一种苯并呋喃环的互补性离子氧化断裂策略。苯并呋喃衍生物4m中的C2=C3双键经氯铬酸吡啶盐(PCC)处理发生断裂反应，随后进行氨解生成相应的邻羟基芳基酮亚胺I-4。该亚胺在碱性条件下经N-氯代丁二酰亚胺进行氯化，或使用次氯酸钠水溶液处理，可分别顺利生成苯并异噁唑衍生物5m(55%)或相应苯并噁唑衍生物6m(83%)(Fig. 2e)。

紧接着，作者对吲哚的骨架编辑的范围进行了扩展(Fig. 3)。其中，作者分别采用自由基介导法(method A)或借助各类氧化剂对杂芳环骨架进行离子型氧化断裂的反应(method B)。首先，当3-甲基取代吲哚的芳基上含有甲氧基、甲基、氰基、苄氧基与卤素时，均可顺利进行反应，获得相应的吲唑(2b–2e和2g，收率为9-60%)与苯并咪唑产物(3b–3d和3f，收率为26-46%)。其中，含有吸电子基(如氰基或卤素)的底物，显著降低了自由基裂解的反应活性，如2e和2g。其次，当吲哚3-位取代为不同的烷基、环己基与苯基时，也能够进行反应，获得相应的吲唑(2h–2l，收率为17-68%)与苯并咪唑产物(3h、3i、3k和3l，收率为10-51%)。未取代的吲哚，也成功转化为吲唑产物2m(41%)。此外，对于2,3-二取代吲哚1n与1o，成功实现了CMe与CCF₃向氮原子的置换，证明此种结构编辑策略并不局限于2-未取代吲哚体系。为深入展示本策略的普适性，作者进一步考察了具有挑战性的六元/七元稠环的2,3-二取代吲哚1q与1p。六元环稠合衍生物1q经Witkop–Winterfeldt氧化及其后的Schmidt型重排反应，可以54%的收率得到七元环结构的苯并咪唑产物3q’。然而，七元环稠合衍生物1p的反应效率显著降低，仅获得24%的产物3p’，推测是在结构重组过程中产生的固有八元环张力所致。值得注意的是，化合物1q还可转化为吲唑产物2q及苯并咪唑产物Ts-3q。

随后，作者对苯并呋喃骨架编辑的范围进行了扩展(Fig. 4)。研究发现，与吲哚相比，自由基介导的氧化裂解过程通常效率更高。首先，当3-甲基苯并呋喃中的芳基上含有乙酰氧基、丙炔氧基、异戊烯基氧基与三氟磺酰氧基时，均可顺利进行反应，获得相应的苯并异噁唑产物(5a–5e，收率为24-74%)与苯并噁唑产物(6a–6c和6e，收率为62-80%)。稠环苯并呋喃4f (benzannellated benzofuran)，也易转化为相应的苯并异噁唑产物5f(61%)和苯并噁唑产物6f(69%)。其次，三氟乙酰胺取代的苯并呋喃4g，可以82%的收率得到苯并噁唑产物6g。然而，在碱性条件下，苯并异噁唑产物5g的产率显著降低(23%)，这归因于闭环过程中侧链酰胺基与肟基团之间发生了无效的N-N相互作用。值得注意的是，硅醚和氧化膦在该反应条件下兼容性良好，分别得到了苯并异噁唑产物5h(62%)和苯并噁唑产物6j(68%)。当苯并呋喃的3-位含有氰甲基时，经自由基介导的氧化断裂可生成的肟基团，随后作为亲核试剂进攻氰基单元，可以58%的收率得到异噁唑产物5i。值得注意的是，对于同时含有吲哚与苯并呋喃的底物4k，苯并呋喃部分具有更高的反应活性，可高效转化为苯并噁唑产物6k(50%)，而吲哚核心保持未反应状态。此外，2,3-二取代的苯并呋喃，也是合适的底物，获得相应的苯并异噁唑产物(5a和5m-5o，收率为46-61%)与苯并噁唑产物(6a和6m-6o，收率为40-83%)。

最后，作者对更为复杂的底物范围进行了扩展 (Fig. 5)。首先，萘普生-吲哚衍生物1r、吲哚-3-丙酸衍生物1s和非布司他-吲哚衍生物1t，均可顺利进行反应，获得相应的吲唑产物(2r–2t，收率为10-52%)与苯并咪唑产物(3r–3s，收率为10-54%)。其次，该策略也适用于生物活性分子和药物分子的后期衍生化，如受保护的色氨酸、含色氨酸的二/三肽、Brevianamide F、色胺衍生物、5-脂氧合酶抑制剂、Pimprinine、补骨脂素衍生物、奥沙普秦衍生物、吲哚美辛衍生物等，均可顺利获得相应的产物。同时，通过晶体结构，进一步证明了结构的正确性，如5r与5s。

总结：

德国明斯特大学的Armido Studer课题组报道一种全新的吲哚与苯并呋喃中的碳-氮原子置换及骨架编辑策略，分别实现了吲唑、苯并异噁唑、苯并咪唑及苯并噁唑的合成。同时，该策略具有广泛的底物范围，并可用于天然产物、药物分子等复杂分子的后期衍生化，进一步证明了反应的实用性。

参考文献：

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导读

近日，宾夕法尼亚大学的Dirk H. Trauner团队在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，实现了isosteroidal类生物碱veratramine 和 20-iso-veratramine 的简洁、汇聚全合成。通过 Horner−Wadsworth−Emmons (HWE) 烯化反应将两个复杂程度相当的手性合成子相连，并利用过渡金属催化的分子内Diels−Alder环加成-芳构化串联反应构建了四取代芳烃。其他关键步骤包括对N-磺酰亚胺离子的高度非对映选择性的烯丙基化反应以及 Eschenmoser裂解反应。同时，Trauner团队在本合成中开发的手性合成子可通过其多样化策略获得一系列其他isosteroidal类生物碱。其研究表明，20-iso-Veratramine 的实际结构与之前提出的结构并不一致。同时，作者还报道了 Veratramine 和 20-iso-Veratramine 的单晶 X 射线结构。

Concise Synthesis of (−)-Veratramine and (−)-20-iso-Veratramine via Aromative Diels−Alder Reaction

M. D. Zott, D. W. Zuschlag, D. H. Trauner*

J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.4c16495.

正文

Veratrum 和 Fritillaria 属的植物能够产生具有吸引力结构的isosteroidal类生物碱，目前已有超过150 种天然产物被分离及表征（Scheme 1A）。其中一些表现出显著的生物活性，例如抗肿瘤、抗高血压和抗心律失常。这类化合物的结构特征为一个四环 6/6/5/6 骨架与哌啶杂环相连。它们之间的差异主要体现在氧化态以及 D 环的不饱和度上，D 环可以是芳香环（如 veratramine、20-iso-veratramine 和 heilonine），部分饱和（如 cyclopamine、stenanzine 和 hosukinidine），或完全饱和（如 ebeiedine 和 tortifoline）。此外，这些生物碱的多样性还通过其在 C20、C22、C23 和 C25 位的立体化学的构型进一步增加。例如，veratramine、stenanzine 和 tortifoline 具有 20(S) 构型，而 20-iso-veratramine、ebeiedine、hosukinidine 和 heilonine 则为 20(R) 构型。迄今为止，这些复杂多样的构型对生物学的影响尚未完全清楚。

该类生物碱对映异构体之间的关系可以通过其生物合成路径来解释（Scheme 1B）。研究表明，其生物合成路径起始于胆固醇，且胆固醇的所有碳原子均保留在isosteroidal类生物碱中。该路径涉及 C26 和 C22 位的氧化，并包含多个可发生差向异构化的中间体，例如醛 1、氨基酮 2 和 Δ¹-piperideine verazine。事实上，在 Veratrum maackii植物中，20-epi-verazine 与 verazine 的比例可以达到 1:1^[1]。随后，亚胺的还原、C12 位的氧化活化、Wagner-Meerwein 型骨架重排及进一步的氧化反应形成了isosteroidal类生物碱。1997 年，20-iso-veratramine被分离报道，被认为是veratramine 的异构体^[2]。

由于isosteroidal类生物碱显著的生物活性和具有吸引力的结构，近年来它们自然而然的得到了合成化学界的广泛关注。Trauner团队的目标是设计一种趋于收敛且具有多样性策略的方法，以最大程度地灵活调控 D 环的不饱和度以及 C20 和哌啶环上的立体中心（Scheme 2）。此前的D环合成方法有从芳香环出发构建，仿生的 Wagner-Meerwein 重排，呋喃 Diels-Alder 反应，铑催化的环化三聚反应，或钌催化的烯烃关环复分解反应。Trauner团队决定以分子内 Diels-Alder（IMDA）反应为核心，以1,4-环己二烯3为关键中间体。在后期合成中，3 可以芳构化或对较小位阻的双键选择性还原。在逆合成分析中，1,4-环己二烯 3 可追溯至 dienyne 4，通过非对映选择性的环加成得到。而 dienyne 4 可由烯丙基磷酸酯 5 和炔醛 6 经立体选择性的烯化反应获得。哌啶片段 5 和 A/B 环双环片段 6 在大小和复杂度上相当，使作者的策略高度汇聚。

沿此思路，Trauner团队实现了(-)-veratramine 和 (-)-20-iso-veratramine 的简洁、汇聚全合成。哌啶片段的构建从手性纯的邻溴磺酰胺 8出发，该化合物由市售的 (S)-3-甲基哌啶 (7, Scheme 3A) 制备。通过 C−H 活化的区域选择性的去饱和反应，可以以克级规模制备已知的苯基磺酰基烯胺 9。经过优化，该步骤的区域选择性可以从 3:1 提高至 5:1，产率可以从 54% 提高至 72%。

在侧链引入中，作者最初采用了 Taber 团队的策略^[3]。将 9 转化为不稳定的β溴代醇 10，随后用氢化钾处理，并加入丁-2-烯-1-基氯化镁 (11)，可以以 1:1 的非对映异构体比例得到 12α 和 12β 两种哌啶产物，并可轻松分离。然而，这一方法缺乏立体选择性，但能同时获得所需的两个对映异构体。

对于 20(R) 或 α构型，作者开发了一种高度非对映选择性的方法。作者假设此前条件下缺乏立体选择性是由于丁-2-烯-1-基格氏试剂会发生快速金属迁移最终形成 E:Z 混合物。基于此，Trauner团队研究了构型稳定的亲核试剂，例如丁-2-烯-1-基硅烷。作者也制备了 N, O 缩醛 13 作为 N-磺酰亚胺亲电试剂的前体。 已知此类亲电试剂在路易斯酸催化下能与简单的烯丙基亲核试剂反应。然而，关于哪种丁-2-烯-1-基异构体能生成目标产物的数据极少。作者推测，E-丁-2-烯-1-基三甲基硅烷 (14) 通过过渡态 15 进攻N-磺酰亚胺离子可以提供目标 α-加成产物 (Scheme 4)。 通过 14 和四氯化钛反应得到以目标的非对映异构体为主要产物，同时生成面异构体 16，其侧链构型尚未完全确定。在这些条件下，未观察到非对映异构体 12β 的生成。作者推测，通过增加路易斯酸的空间位阻，可以改善哌啶环的面选择性。当使用烷氧基或环戊二烯基钛化合物时，反应活性被抑制；而使用四溴化钛时，非对映体比例 (d.r.) 提高至 13:1。该反应可以以克级规模较好的实现。

为将 12α 和 12β 转化为所需的烯丙基磷酸酯片段 5，作者采用了交叉烯烃复分解反应 (Scheme 3B)。在将醇 12α 和 12β 保护为相应的苄基醚 17α 和 17β 后，与二乙基烯丙基磷酸酯 (18) 一起，在最高 70°C 的温度下使用不同的 Grubbs 型催化剂处理，仅观察到极少的转化率。作者推测高温下催化剂发生分解，因此筛选了热稳定的 NHC 配体钌配合物，随后发现催化剂 19 (“Green Catalyst”) 最为适合^[4]。通过优化催化剂的添加方式、溶剂及化学计量比，可以以克级规模较好的地制备 20α 和 20β。

A/B 环片段 6 的合成从已知的四环酮 22出发 (Scheme 3C)。该化合物可以通过Wieland−Miescher 酮 (21) 经缩醛保护和 Robinson 环化反应以十克级规模制备。烯酮转位和末端甲基的立体选择性引入可以通过两步反应实现。首先，溶解金属还原生成热力学上更稳定的反式稠合的环酮 23。接着利用体积较大的LiTMP作为碱形成较小位阻的烯醇负离子，再与氧化剂 N-tert-丁基苯磺酰亚胺基氯反应，实现区域选择性的去饱和化反应，得到 24。通过单晶 X 射线衍射 (XRD) 确认了烯酮 24 的构型。为了同时引入醛基和炔基基团，Trauner团队设想通过 Eschenmoser 裂解反应来实现。为此，24 经过亲核性环氧化生成单一非对映异构体的环氧酮并无需纯化，直接下一步使用。使用常规条件（如 TsNHNH₂/AcOH）进行 Eschenmoser 裂解的初步尝试导致对甲苯磺酰肼与所需炔醛发生缩合。为避免此问题，作者研究了 Eschenmoser 裂解的热力学影响。使用消旋的肼 25 时可以生成可分离的亚胺氮杂环丙烷 26的非对映异构体混合物。经热解后，优化溶剂和加热方法后发现，在 150°C 下使用微波加热可以干净地生成炔醛 27，其炔丙基与甲酰基基团之间具有正确的关系。在这些条件下，唯一的副产物是氮气和二苯乙烯，因此浓缩后可直接使用粗产物。然而，27 仍可被分离并完全表征。 粗产物 27 可以通过 Horner-Wadsworth-Emmons 烯基化反应与磷酸酯 20 结合。随后在同一反应体系中对所生成中间体的末端炔基进行甲基化，生成 28。这几步反应非常高效，从肼26 开始可以以良好的总产率获得两种非对映异构体 28α 和 28β。

随后作者通过IMDA反应来构建D环（Scheme 5A）。对28α进行热环化的尝试未成功，在130°C时几乎没有转化，在150°C时迅速发生分解。因此，作者将注意力转移到铑和镍催化的炔烯分子内Diels-Alder（IMDA）反应。使用[Rh(COD)Cl]₂在三氟乙醇（TFE）中催化反应，作者观察到单一的1,4-环己二烯非对映异构体的生成，这可以通过AB环在¹H NMR的特征信号来确定^[5]。基于前体的构象分析和反应机理推测，其结构被暂定为29。作者还研究了使用最近开发的稳定Ni⁰源Ni(^4-tBustb)₃进行的镍催化环化。该催化剂的选择性较差，生成了29及一种新的非对映异构体。因此，为明确表征29，作者通过X射线衍射（XRD）确定了新引入的两个甲基中心的构型。然而，尽管多次尝试晶体化29均未成功，去除N-磺酰基和O-苄基后生成的33（Scheme 5A，inset）可形成晶体。单晶XRD验证了预期的立体化学（Scheme 5C，left）。

在优化铑催化的IMDA反应时，作者发现两个重要细节：阳离子的铑源倾向于（1）生成一些芳构化产物，以及（2）在存在微量水的情况下导致去缩醛化和双键迁移。由于作者本来需要对D环进行芳构化并水解二噁烷保护基，因此通过加入AgSbF₆原位生成阳离子铑配合物可以来优化这些反应。作者在筛选了几种配体和潜在的氢受体后，发现加入富马酸二乙酯（30）显著提高了芳构化IMDA反应的产率。需要注意的是，使用DDQ等传统脱氢试剂处理中间体1,4-环己二烯29效果不佳。最后，作者发现加入25倍当量的水可同时水解缩醛并异构化双键，从炔烯28α一锅法生成芳香酮31。

通过将酮31立体选择性地转化为烯丙基醇32完成了20-iso-veratramine的合成（Scheme 5B）。在钠液氨条件下还原脱苄和磺酰化后，得到第一个合成目标。同样方法合成了其非对映异构体。铑催化的芳构化IMDA反应伴随脱保护和双键迁移，将1,4-环己二烯28β一次性转化为酮34。在A/B环中引入烯丙基醇生成35，随后还原脱保护得到veratramine。

对于(−)-veratramine，作者的分析数据与文献报道完全一致。然而，作者的(−)-20-iso-veratramine样品的NMR和旋光度数据与已报道的不符。因此，作者对veratramine和20-iso-veratramine进行了单晶XRD分析，确认了这两种天然产物的结构（Scheme 5C）。虽然甾体核心的结构基本未受干扰，但C20构型显著影响哌啶环的取向。为了避免A^1,3张力，C20的C−H键与芳环基本共面。这使得在20-epi-veratramine中，哌啶基团朝下，而在veratramine中则朝上。被推测为20-iso-veratramine的异甾体生物碱的真实结构仍待确定。然而，20-iso-veratramine的C23-O-葡萄糖苷已被分离。因此，作者认为20-iso-veratramine确实也是一种天然产物^[6]。

总结

综上所述，Trauner团队开发了一种更为简洁高效的合成方法，用于制备(−)-20-iso-veratramine和(−)-veratramine。该方法以市售的(S)-3-甲基哌啶为起始原料需11步线性步骤，或以已知的氢菲酮22为起始原料需9步线性步骤（从21出发共需13步）。获得1,4-环己二烯29及其非对映异构体将使作者能够扩展研究范围，合成其他isosteroidal类生物碱，如stenanzine和hosukinidine。IMDA策略还可进一步多样化，以合成六环isosteroidal类生物碱，如heilonine、ebeiedine和tortifoline。这些研究将为探索这一多样化的生物碱家族的药理特性提供支持，也为研究20(R)系列的生物活性提供了很好得机会。

参考文献

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• [5] Zhang, W.; Zhou, Z.-X.; Zhu, X.-J.; Sun, Z.-H.; Dai, W.-M.; Li, C.-C. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 19868-19873, DOI: 10.1021/jacs.0c10116.
• [6] Hetzler, B. E.; Trauner, D.; Lawrence, A. L. Nat. Rev. Chem. 2022, 6, 170-181, DOI: 10.1038/s41570-021-00345-7.

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导读：

近日，上海交通大学的张万斌等团队在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道了一种镍催化E–β-烯酰胺基膦衍生物的不对称氢化反应，合成了一系列手性β²-氨基膦衍生物。其中，采用不同的E-或Z-烯烃底物，可获得相同的对映异构体产物，并且E/Z-混合底物也具有良好的结果(高达96%ee)。其次，通过后期衍生化，还可合成一种新型手性β²-氨基磷化氢配体，具有良好的催化活性。理论计算表明，镍催化剂与底物之间的弱相互作用对于实现完美的对映选择性至关重要。此外，E-或Z-底物与催化剂之间的不同配位模式也可能导致形成相同的对映体产物。

Enantioselective Synthesis of Chiral β²‑Amino Phosphorus Derivatives via Nickel-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation

H. Wei, Y. Luo, J. Li, J. Chen, Il. D. Gridnev, W. Zhang, J. Am. Chem. Soc. 2024, ASAP. doi: 10.1021/jacs.4c10623.

正文：

手性β-氨基膦骨架广泛存在于各类生物活性分子中 (Scheme 1A, top)。同时，手性β-氨基膦衍生物也是不对称催化反应中的有效手性P,N配体与有机催化剂(Scheme 1A, bottom)。然而，与从天然氨基酸合成β³-氨基膦衍生物的方法^[1]相比，β²-氨基膦衍生物不能从手性天然氨基酸合成(Scheme 1B)。目前，化学家们分别通过P(O)−H或 P−H基团与硝基烯烃经Michael加成或氢膦化反应成功实现了β²-氨基膦衍生物的不对称合成^[2]。然而，仍需开发一种更为有效、便捷与环保的不对称催化方法。在过去几十年中，催化不对称氢化因其高催化效率与原子经济性受到了广泛关注。其中，通过过渡金属催化不对称氢化已成功应用于β³-氨基膦衍生物与β^2,3-氨基膦衍生物的合成^[3](Scheme 1C)。然而，通过不对称氢化合成β²-氨基膦衍生物的反应，却较少有相关的研究报道。受到近年来对于镍催化的不对称氢化反应^[4]相关研究报道的启发，这里，上海交通大学的张万斌等团队报道了一种镍催化E–β-烯酰胺基膦衍生物的不对称氢化反应，合成了一系列手性β²-氨基膦衍生物(Scheme 1D)。

首先，作者采用E–N-(2-(diphenylphosphoryl)-2-phenylvinyl)benzamide (E–1a)作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Ni(OTf)₂作为催化剂，(S,Rp)-JosiPhos-3作为手性配体，HFIP作为溶剂，在H₂ (40 bar)氛围中80 ^oC反应，最终获得>99%收率的产物2a(99% ee)。

在上述的最佳反应条件下，作者对一系列底物的应用范围进行深入研究(Scheme 2)。首先，当E-β-烯酰胺基膦氧化物中的Ar¹为不同电性取代的芳基与噻吩基，均可顺利进行氢化反应，获得相应的产物2a–2o，收率为90-97%(除2f与2g外)，ee为93-99%(除2l外)。然而，当E-β-烯酰胺基膦氧化物中的Ar¹为p-I/CN-C₆H₄或四取代烯烃，未能有效的进行反应。其次，当E-β-烯酰胺基膦氧化物中的Ar²为不同电性取代的芳基与萘基，均能够顺利进行反应，获得相应的产物2p–2w，收率为87-99%，ee为98-99%。当E-β-烯酰胺基膦氧化物中的R²为p-OMe-C₆H₄与萘基，可分别获得相应的产物2x(收率为99%，ee为98%)与2y(收率为98%，ee为97%)。此外，当E-烯酰胺基膦酸酯中的R为-OMe、-OEt与-OⁱPr或者Ar¹为p-OMe/Me/Cl-C₆H₄、m-Me-C₆H₄与o-Me/F-C₆H₄，也与体系兼容，获得相应的产物2z–2ah，收率为93-98%，ee为86-97%。值得注意的是，上述的部分反应条件，需增加催化剂的负载量才能获得更优的结果。

紧接着，作者对E/Z异构体混合物的底物范围进行了扩展(Scheme 3)。首先，当β-烯酰胺基膦氧化物中的Ar¹为-Ph与p-OMe/F/Cl-C₆H₄，均可顺利进行反应，获得相应的产物2a与2c–2e，收率为93-98%，ee为91-96%。其次，当β-烯酰胺基膦氧化物中的Ar²为p-Cl-C₆H₄、m-Cl-C₆H₄与o-Cl-C₆H₄以及萘基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物2r与2u–2w，收率为84-93%，ee为93-96%。此外，当β-烯酰胺基膦氧化物中的R为p-OMe-C₆H₄时，也可以95%的收率得到产物2x，ee为91%。

随后，作者对反应的实用性进行了研究(Scheme 4)。首先，1a的克级规模实验，同样可以98%的收率与99% ee得到相应的产物2a(Scheme 4A)。其次，2a中的苯甲酰基在酸性的条件下脱除，获得β-氨基膦氧化物3，其可继续参与甲基化、还原与硼基保护，生成β-氨基膦衍生物4。β-氨基膦氧化物3还可用于合成膦-硫脲催化剂5与Schiff碱衍生的膦氧化物6(Scheme 4B)。作为配体的前体，β-氨基膦衍生物7也可以从2k中经三步反应获得(Scheme 4C)。β-烯酰胺基膦酸酯2ab很容易用8M HCl转化为β-氨基膦酸8，其可进一步转化为hFPPS变构抑制剂(Scheme 4D)。此外，使用新型手性β²-氨基膦配体L1与L2，可顺利进行钯催化乙酸烯丙酯的对映选择性烷基化反应(Scheme 4E)。同时，这种新型的配体，还可用于Pd/Cu-催化外消旋非对称1,3-二取代乙酸烯丙酯的动态动力学不对称转化(Scheme 4F)。

接下来，作者对上述不对称氢化过程的反应机理进行进一步研究(Figure 1)。首先，氘标记实验结果表明，产物的α-H来源于H₂，(S,R)-d₁–2a中的β-H来源于溶剂，(R,R)-d₁–2a中的β-D主要来源于D₂。同时，(S,R)-d₂–2a与(R,R)-d₂–2a中β-D的减少可能是由于H⁺的活性高于D⁺。不同非对映异构体(S,R)-d₁–2a、(S,R)-d₂–2a、(R,R)-d₁–2a与 (R,R)-d₂–2a的形成进一步表明E-与Z-异构体都没有异构化(Figure 1A)。其次，H₂/D₂混合实验(Figure 1B)与KIE实验(Figure 1C)结果表明，溶剂参与的质子化步骤作为速率决定步骤。此外，控制实验结果表明，反应最初可能生成非活性配合物1，当加入额外的镍盐时，配合物1经活化后生成配合物2(Figure 1D)。

基于上述的实验研究，作者提出如下两种可能的反应机理 (Scheme 5)。首先，镍配合物I([Ni]⁺−OTf)与高压氢气反应，生成一元阳离子Ni(II)配合物II([Ni]⁺−H)，其作为反应的催化剂。其次，底物的极性基团(P=O或C=O)与配合物II配位生成配合物III，随后双键接近Ni原子，然后发生迁移插入形成手性配合物IV。第二个氢原子的传递可以通过两种不同的途径进行。因此，可以考虑氢复分解，在质子溶剂/酸(H⁺)(path A)或H₂(path B)的辅助下进行。

为了研究E–1a的氢化机理，作者还进行了DFT计算(Figure 2)。首先，Ni-H与底物可生成两种中间体(III-A与III-B)。值得注意的是，Ni-H配合物II的形成与配位步骤是可逆的。因此，这两种中间体(III-A与III-B)可以很容易地相互转化。其次，E–1a的双键通过TS1进行氢原子插入，生成五元环的螯合中间体IV。随后，C-Ni键在HFIP的作用下发生质子化通过TS2生成相应的产物。进一步计算结果表明，质子化步骤应该是速率决定步骤，与KIE实验一致。同时，有颜色标记的途径应该是主要途径，由于其不可逆性，第一步应该是立体决定步骤。因此，产物的主要构型为R。

随后，作者采用EDA对底物与镍催化剂之间的相互作用强度进行了检测(Figure 3A)。研究结果表明 ，TS1A(R)的相互作用能比TS1A(S)低。较低的畸变能表明，配体的骨架增加了反应的对映选择性。同时，底物与镍催化剂之间的次级相互作用也提高了反应的对映选择性。IGMH分析，清楚地揭示了这些次级相互作用(Figure 3B)。TS1A(R)中的CH···π与CH···O/N相互作用比TS1A(S)中的相互作用更多(Figure 3C)。这些分析证明了底物与镍催化剂之间的次级相互作用是如何影响反应的对映选择性。

最后，作者对Z-1a的关键过渡态TS1-Z进行了DFT计算研究 (Figure 4)。计算结果表明，TS1(R)-Z明显优于TS1(S)-Z，这与实验中观察到的R产物一致。有趣的是，计算表明，在氢化物转移的过渡状态下，羰基与镍配位，而不是在E-底物氢化的过渡状态中观察到的P=O基团。这种配位导致CH···O、NiH···O与CH···π弱吸引相互作用的串联，从而增强了TS1(R)-Z的稳定性。相比之下，TS1(S)-Z缺乏这些相互作用。

总结：

上海交通大学的张万斌等团队报道了一种镍催化E–β-烯酰胺基膦衍生物的不对称氢化反应，合成了一系列手性β²-氨基膦衍生物。同时，该反应具有反应条件温和、底物范围广泛以及优异的对映选择性等优势。其次，通过进一步转化，还可合成各种具有价值的生物活性分子、手性有机催化剂与手性配体。通过实验、DFT计算以及IGMH与EDA分析，进一步阐明了可能的反应机理。其中，过渡态镍催化剂与底物之间稳定的弱相互作用对于实现优异的对映选择性至关重要。DFT计算还表明，由于它们与催化剂的配位模式不同，E-或Z-底物的不对称氢化可能会形成相同的对映体产物。

参考文献：

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• [3] J. Zhang, H. Xu, X. Tang, Y. Dang, F. Zhang, J. Ma, Angew. Chem.,Int. Ed. 2023, 62, No. e202305315. doi:10.1002/anie.202305315.
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导读：

近日，上海师范大学赵宝国教授和肖晓教授团队在J. Am. Chem. Soc.中发表题为[ Direct Enantioselective Allylic Alkylation of α-Amino Esters to Quaternary Glutamates via Strategic Pyridoxal Catalyst Design]论文。赵宝国教授和肖晓教授团队基于“仿生羰基催化”策略，设计并合成了一系列新型中心手性吡哆醛催化剂。在温和条件下，该类催化剂成功实现了非保护的α-取代氨基酸酯的直接不对称烯丙基烷基化反应，高效构建了一系列含有α-四取代手性谷氨酸酯。

“Direct Enantioselective Allylic Alkylation of α-Amino Esters to Quaternary Glutamates via Strategic Pyridoxal Catalyst Design.

Zhengjun Shi, Tianhao Wu, Longjie Huang, Siqi Liu, Xiao Xiao*Baoguo Zhao*

J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.5c02644

正文：

空间位阻和官能团干扰是影响亲核试剂反应活性的两个关键因素（Scheme 1a）。通常情况下，具有较大空间位阻和多官能团的亲核试剂在与亲电试剂发生反应时会面临更大的挑战。α-氨基酸酯因其α位C−H键较高的酸性而表现出显著的亲核性，从而能够高效合成多种具有生物活性的手性非天然氨基酸。然而，α-碳的反应活性会受到所连接取代基以及亲核性NH₂基团的显著影响。特别是，N-未保护的α-取代氨基酸酯作为亲核试剂与亲电试剂进行α-C-H转化时极具挑战性（Scheme 1a）。另一方面，Morita-Baylis-Hillman（MBH）加合物与亲核试剂的加成反应为构建手性谷氨酸酯提供了一种引人注目的策略（Scheme 1b）。然而，该反应通常会受到通过S_N2’途径进行的α-C烯丙基烷基化以及通过S_N2’和S_N2′-SN2’途径进行的N-烷基化反应的竞争（Scheme 1b）。在四种α-氨基酯（Scheme 1a）中，N-未保护的α-单取代氨基酯作为亲核试剂时，由于其复杂的化学选择性、区域选择性以及空间位阻问题，直接通过不对称S_N2′-S_N2’α-C的加成反应构建α-四取代手性谷氨酸衍生物仍然面临极大的挑战。

Scheme 1. A Strategic Catalyst Design for Direct Asymmetric α-C Alkylation of N-Unprotected α-Substituted Glycinates

酶因其高效和特异性等赋予了化学家在发现、设计和改进特定的催化剂，以合成用途广泛的光学纯化合物等方面以无限灵感。受到苏氨酸醛缩酶 (threonine aldolases)促进甘氨酸与醛发生Aldol反应的启发，上海师范大学赵宝国教授团队长期从事于羰基催化未保护伯胺的不对称α-C-H键官能团化研究，成功实现了活化伯胺，如α-氨基酸酯，与不同的亲电试剂的多种不对称转化，例如甘氨酸酯的不对称仿生Mannich反应（Science. 2018, 360, 1438）、仿生Aldol反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 20166）、Michael加成反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 10588)、不对称烯丙基化反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202200850) 以及丙氨酸酯的不对称烷基化反应 (ACS Catal. 2023, 13, 9150-9157)，得到一系列手性氨基酸衍生物。对于惰性伯胺如苄胺和炔丙基胺，也成功实现了它们对高活性亲电试剂（如醛、三氟甲基酮和α,β-不饱和酮）的不对称加成 (Nat. Catal. 2022, 5, 1061-1068; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202206111; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 38, 25927–25933)。

近日，上海师范大学赵宝国教授和肖晓教授小组基于“仿生羰基催化”策略，设计并合成了一系列新型中心手性吡哆醛催化剂，并在温和条件下成功实现了非保护的α–取代氨基酸酯的直接不对称烯丙基烷基化反应，高效构建了一系列α-四取代手性谷氨酸酯。相关工作发表于“J. Am. Chem. Soc.”

前期研究表明，轴手性联芳基吡哆醛催化剂能够高效催化未保护的甘氨酸酯发生不对称α-C-烯丙基烷基化反应，但无法有效催化未保护的α-单取代氨基酯与Morita-Baylis-Hillman（MBH）加合物之间的加成反应。其原因在于，相较于未保护的甘氨酸酯，α-单取代氨基酯具有更大的空间位阻和更低的酸性。为了克服这一问题，除了调控催化剂空腔以适应1,4-型MBH亲电加合物外，还需要通过降低吡哆醛催化剂醛基周围的位阻来实现对体积较大的α-取代氨基酯的有效结合。基于上述分析，作者设计了一类全新的中心手性吡哆醛催化剂（Scheme 1d），该催化剂在醛基相对的间位引入了带有中心手性的方酰亚胺侧链。与传统的轴手性联芳基吡哆醛催化剂相比，这种新型催化剂显著降低了醛基周围的位阻，从而能够更好地容纳空间位阻较大的α-取代氨基酯。此外，方酰亚胺侧链可能通过双重氢键作用活化MBH加合物，进而促进其与活性较低的α-取代氨基酯之间的反应。综上所述，作者完成了中心手性吡哆醛催化剂的合成（Scheme 2）。具体而言，以手性亚胺5和溴化吡啶6为起始原料，经过不对称加成反应和叔丁基磺酰胺脱除步骤得到手性胺7；随后，7与二甲基方酸酯进行缩合反应，并进一步通过酰胺缩合和水解反应最终获得目标催化剂——手性吡哆醛1。

Scheme 2. Synthesis of Centrally Chiral Pyridoxals

随后，作者以2a和3a作为模型底物对反应条件进行了系统优化（Scheme 3）。初步研究表明，在相同条件下，中心手性吡哆醛催化剂1e表现出优于轴手性吡哆醛1b-c的催化性能，能够以40%的产率、8:1 dr和52% ee获得产物4a。进一步优化表明，在催化剂1e与4-二甲氨基吡啶（DMAP）组成的催化体系下，以甲基叔丁基醚（MTBE）和水的混合溶剂为反应介质时，可以90%的产率、>20:1 dr以及65% ee的选择性生成目标产物4a。此外，研究发现苯环上的取代基对反应的对映选择性具有显著影响。具体而言，当使用2,4,6-三取代苯基和叔丁基方酰胺修饰的催化剂1a，并将反应温度降至4 ℃时，可获得最高的对映选择性（94% ee）。值得注意的是，在此条件下，仅生成微量的S_N2′ N-烷基化（<5%）和S_N2′-S_N2′ N-烷基化（<5%）副产物，而未观察到SN2′ C-烷基化产物。对照实验表明，DMAP在反应中起关键作用，其不仅可作为亲核试剂活化MBH乙酸酯2a，还可作为碱促进氨基酸酯3a的α-C-H去质子化过程。同时，等量的DMAP能够有效中和反应过程中产生的乙酸副产物。相比之下，当使用Boc保护的MBH加合物时，即使加入催化量的DMAP，反应的产率仍然较低。此外，其他类似吡啶的碱（如吡啶、路易斯碱和2,4,6-三甲基吡啶）由于亲核性不足，无法有效活化MBH乙酸酯2a，从而导致反应无法进行。

Scheme 3. Catalyst Optimization

在最优条件下，多种不同的MBH乙酸酯均可反应，以56 – 90% 的产率、> 20:1 dr和85 – 96% ee获得结构多样的α-四取代手性谷氨酸酯，如苯基邻/对位含有吸/给电子取代基（4b-4ae）、多取代苯环（4y – 4ae）、杂芳基取代基（4af – 4ak）或稠环芳烃（4al 和 4am）以及的 β-位带有烷基取代基的MBH 乙酸酯（4an）。另外一方面，多种α-烷基取代的氨基酯也可兼容，如杂原子（4au – 4aw）、酯（4ax 和 4ay）、不饱和键（4az）和缩醛（4ba）等各类官能团均能良好耐受。值得注意的是，由于空间位阻较大，α-苯基甘氨酸酯对这一反应无活性。此外，作者通过X 射线结构分析确定内酰胺 4am’（4am 的环化衍生物）的绝对构型，表明（R）-1a 可以得到（2R,3S）-4am。

Scheme 4. Substrate Scope

接下来，作者通过一系列的合成转化证明了该策略的应用性，如Scheme 5所示。即1）克级规模放大实验：81%的产率，>20:1 dr和94% ee获得4a（1.06 g）；2）TFA存在下，4a酸解生成8；3）柠檬酸促进4a 发生分子内环化，以 80% 的产率得到吡咯谷氨酸酯 9；4）甲基MBH 乙酸酯 2a’ 代替丁酯 2a 时，标准条件下发生烯丙基烷基化和分子内环化串联反应获得9。9可经氢化或者共轭加成分别获得10和11。特别的是，通过 X 射线晶体学和 NOESY ¹H NMR 分析分别确定衍生物 10 和 11 的绝对构型为（2R,3R,4R）。

Scheme 5. Gram-Scale Synthesis and Product Derivation Reactions

Scheme 6 Proposed Mechanism and Catalyst Comparison Experiment

最后，作者通过一系列实验和DFT计算深入探讨了手性起源及反应机理（Scheme 6）。亚胺中间体13与季铵盐中间体14的不对称加成反应可通过过渡态TS-15来实现。其中，中心手性吡哆醛催化剂中的三异丙基苯基、吡哆醛部分以及方酰亚胺环共同为两个反应物提供了一个合适的手性空腔。此外，方酰亚胺环通过双重氢键作用活化中间体14，并显著缩短其与α-氨基酯之间的时空距离。由于空间位阻效应，中间体14的芳基和DMAP部分远离三异丙基苯基及吡哆醛的方酰亚胺骨架，从而促使去质子化的氨基酸从下方进攻活性中间体14，最终在催化�