导读：

近日，南京大学的史壮志课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，提出了一种突破性的策略，通过外消旋炔丙酯与sulfinylamines的不对称加成反应，高效合成了兼具硫(IV)手性生成中心与炔基结构单元的S-炔丙基亚磺酰胺类化合物。该创新方法利用镍/铜双金属协同催化体系，其中每种金属中心分别与不同的手性配体配位。该体系展现出对硫手性中心不可比拟的控制能力，可兼容一级与三级炔丙基酯类底物。值得注意的是，在二级炔丙基酯类底物参与的反应中，碳立体中心与硫立体中心均实现了优异的对映选择性与非对映选择性。综合机理研究揭示了镍与铜催化在实现高度立体选择性控制中的独特互补作用，为复杂不对称合成催化体系的设计提供了新见解。

Enantio- and Diastereoselective Reductive Propargylic Sulfinamidation Enabled by Synergistic Bimetallic Catalysis

L. Ding, J. Chen, H. Lu, Z. Shi, J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.5c09416.

正文：

具有立体硫(IV)手性中心的手性亚磺酰胺，近年来因在制药、农用化学品、手性助剂、配体设计与有机催化等领域的广泛应用而受到显著关注。它们不仅是立体选择性构建含硫官能团的关键中间体，同时在温和的光氧化还原催化条件下可作为多功能双效试剂。最近，在合成亚磺酰胺的不对称催化领域取得了重大突破，特别是通过加成反应高效制备芳基与乙烯基亚磺酰胺衍生物^[1]。2017年，Tambar团队开发一种Sb-催化顺式烯烃的不对称烯型sulfinamidation反应^[2]，实现了allylsulfinamides的对映及非对映选择性控制(Figure 1a)，标志着该领域的重要里程碑。然而，N-磺酰基亚磺酰胺基团常作为离去基团存在，其在硫立体中心构建中的潜力仍未充分开发。同时，炔基作为有机合成的关键官能团，可驱动多样化的下游转化。因此，鉴于S-炔丙基亚磺酰胺的结构复杂性与潜在应用价值，其合成方法长期以来一直是合成化学的研究重点。早期的合成策略依赖于allenylsilanes与sulfinylamines的烯反应实现构建^[3](Figure 1b)。随后，化学家们发展的更具普适性的方法，如allenylcopper对sulfinylamines的亲核加成，显著扩大了合成策略的范围。然而，此类化合物的立体选择性合成仍存在诸多挑战。

在过去几十年中，针对炔丙基立体生成中心合成的对映选择性方法，诸多研究团队已进行大量的研究。同时，炔丙醇衍生物和卤化物已成为催化不对称炔丙基取代反应中的通用砌块。此类转化通常对末端炔烃和内炔烃与多样亲核试剂展现出优异的兼容性。2011年，Sigman团队开发了一种酮与3-氯丙炔的炔丙基化反应^[4](Figure 1c)。该方法通过还原条件扩展了反应适用范围，成功纳入了更多亲电试剂。然而，对于高选择性构建相邻的立体中心，仍具有重大的挑战。最近，Fu团队报道了一种炔丙基卤化物与锌试剂的催化立体汇聚式交叉偶联反应，促进了两个相邻碳立体中心的形成^[5](Figure 1d)。然而，邻位炔丙基碳和杂原子立体中心的对映选择性和非对映选择性构建，仍未充分探索。这里，南京大学的史壮志课题组报道一种协同双金属催化外消旋炔丙酯与sulfinylamines的不对称加成反应，高效合成兼具硫(IV)手性生成中心与炔基结构的S-炔丙基亚磺酰胺类化合物(Figure 1e)。

首先，作者采用一级炔丙基酯衍生物1a与sulfinylamine I作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用NiBr₂·diglyme与L_P3作为镍催化体系，Cu(MeCN)₄BF₄与L_N2作为铜催化体系，^tBuOH作为添加剂，Zn粉作为还原剂，在MeCN/CPME反应溶剂中，反应温度为0 ^oC，最终获得82%分离收率的产物1b(91% ee)。在上述的最佳反应条件下，作者对构建硫立体中心的炔丙基酯的底物范围进行了扩展(Table 2)。首先，当炔丙基酯底物中的R¹为不同电性取代的芳基、萘基以及杂环芳烃等时，均可顺利进行反应，获得相应的产物2b–16b，收率为31-93%，ee为86-99%。其次，当炔丙基酯底物中的R¹为各种烷基与环烷基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物17b–23b，收率为45-88%，ee为88-94%。此外，更具挑战性的三级炔丙基酯衍生物，也是合适的底物，分别获得相应的产物24b(收率为46%，ee为83%)和25b(收率为59%，ee为96%)。

其次，作者对构建相邻硫与碳立体中心的炔丙基酯的底物范围进行了扩展(Table 3)。首先，当二级炔丙基酯底物中的R¹为不同电性取代的芳基与萘基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物26b–36b，收率为63-94%，ee为92->99%，dr为4:1-19:1。其中，当二级炔丙基酯底物中含有邻位取代的芳基，反应的非对映选择性偏低，如28b。其次，当二级炔丙基酯底物中的R¹为烷基与环丙基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物37b–39b，收率为30-93%，ee为97-99%，dr为2:1-5:1。此外，当二级炔丙基酯底物中的R²或R³为乙基、苯基丙基、苄基醚以及环戊基时，也与体系兼容，获得相应的产物40b–43b，收率为35-66%，ee为97-99%，dr为6:1-17:1。同时，当炔丙基酯底物中的R²或R³分别为甲基与苄基时，可以33%的收率得到产物44b，ee分别为83%和98%，dr为1.4:1。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究(Figure 2)。首先，该策略可用于一些复杂分子的后期衍生化，如阿达帕林、霉酚酸、吲哚美辛、芥酸和亚油酸，获得相应的产物45b–49b，收率为35-58%，ee为89-91%。其次，在MsOH/DCM条件下，可将上述产物中的Tr基团进行脱除，获得胺类化合物50–52，收率为56-78%，ee为90->99%。同时，化合物51可与新戊酸酐反应，样可以74%的收率得到N-Piv保护的化合物55，ee为97%。化合物55在NaH/MeI条件下进行烷基化反应，可以82%的收率得到产物56，ee为96%。化合物55在Ph₂IOTf/Cu(OTf)₂条件下进行芳基化反应，可以52%的收率得到产物57，ee为96%。此外，克级规模实验，同样可以76%的收率得到产物1b，ee为93%。化合物1b在Pd/CaCO₃条件下进行半氢化反应，可以59%的收率得到顺式烯烃53，ee为93%。化合物1b在Pd/C条件下进行氢化反应，可以57%的收率得到烷基亚磺酰胺54，ee为94%。

接下来，作者对反应的机理进行了研究(Figure 3)。首先，通过³¹P NMR对双金属体系内的配位相互作用研究结果表明，膦配体L_P3仅与镍催化剂配位，而L_N2则与铜盐相互作用(Figure 3a)。当化学计量的配体L_P3与NiBr₂·diglyme结合时，形成了镍配合物58，其具有催化活性，进一步证明了膦配体L_P3与镍催化剂存在配位(Figure 3b)。其次，通过双金属体系对二级炔丙基酯底物27a的控制实验结果表明，具有匹配构型的L_P3与L_N2组合能同时实现高水平的对映选择性和非对映选择性(Figure 3c)。(R)-/(S)-/外消旋-26a与I的反应结果表明，双金属体系的立体选择性主要由手性配体决定。同时，氧化加成步骤是不可逆的。并且，26a的两种对映体显示出不同的反应速率，表明了反应存在动力学拆分的过程(Figure 3d)。此外，通过不同N-取代sulfinylamines对于反应的影响研究表明，选择I更有利于同时实现高反应活性和高立体选择性(Figure 3e)。

基于上述的实验研究，作者提出如下合理的反应机理(Figure 4)。首先，镍配合物A与(S)-26a的优先配位。该配位配合物B经历不可逆的S_N2′-型anti-氧化加成，从而形成η¹-联烯基镍配合物C。与此同时，(R)-26a也可与镍配合物A配位，并经氧化加成形成配合物C’，其可发生差向异构化生成配合物C，但此过程的具体机制尚不明确。推测的中间体可能包括：炔丙基阳离子、炔丙基双核配合物或η³-联烯基中间体。(R)-26a的反应速率慢于(S)-26a，这归因于底物与手性口袋构型更匹配，该现象与上述实验观测结果一致。在平行的铜催化循环中，铜配合物E与sulfinylamine I配位，增强硫中心的亲电性，形成配合物F。随后，η¹-联烯基镍配合物C经过渡态TS从其Si-面进攻该物种，形成铜配合物G和镍配合物D。值得注意的是，一种涉及η¹-联烯基镍中间体C通过Zimmerman-Traxler-型过渡态加成到S=N键的替代路径可被明确排除。该路径将导致顺式加成产物的形成，这与实验观测的立体化学结果不符。随后，中间体G经质子化后，主要生成(S,S)-26b立体异构体。最后，高价镍配合物D被锌粉逐步还原，从而再生镍配合物A并完成催化循环。

总结：

南京大学的史壮志课题组提出了一种通过协同双金属催化体系立体选择性合成手性S-炔丙基亚磺酰胺的稳健策略。该方法可兼容一级、二级、三级炔丙基酯底物，能在还原条件下实现其与sulfinylamines的高效加成。该突破的关键在于使用匹配的手性金属配合物组合，它们可独立活化两个亲电试剂，并实现优异的对映与非对映选择性控制。本工作不仅建立了普适性的手性亚磺酰胺合成方案，更显著推进了双金属催化在有机合成中的应用范式，为复杂手性分子的开发开辟了新途径。

参考文献：

• [1] Y. Yuan, X. Tian, H. Zheng, Y. Li, J. Zhang, J. Yang, Angew. Chem., Int. Ed. 2025, No. e202506243. doi:10.1002/ange.202506243.
• [2] J. K. Whitesell, J. F. Carpenter, H. K. Yaser, T. Machajewski, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7653. doi:10.1021/ja00177a029.
• [3] A. Laporterie, J. Dubac, G. Manuel, G. Deleris, J. Kowalski, J. Dunogues, R. Calas, Tetrahedron 1978, 34, 2669. doi:10.1016/0040-4020(78)88403-8.
• [4] K. C. Harper, M. S. Sigman, Science 2011, 333, 1875. doi:10.1126/science.1206997.
• [5] H. Huo, B. J. Gorsline, G. C. Fu, Science 2020, 367, 559. doi:10.1126/science.aaz3855.

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一、大会组织结构

主办单位：中国化学会无机化学学科委员会、西安交通大学

承办单位：西安交通大学前沿科学技术研究院、化学学院、核科学与技术学院

协办单位：陕西师范大学化学化工学院、石河子大学化学化工学院、西安交通大学材料科学与工程学院、金属材料强度全国重点实验室、西安交通大学药学院

会议召集人

谢作伟

学术委员会

主  任：房喻、谢作伟

副主任：陈学年、崔春明、王剑波

委  员：（按姓氏拼音排序）陈学年、崔春明、杜海峰、房喻、黄正、金国新、蓝宇、李隽、李鹏飞、李跃辉、黎书华、李思殿、刘超、刘俊、刘旭光、刘志博、陆安慧、钮大文、裴坚、邱早早、史壮志、宋秋玲、汤文军、万文明、王华冬、王洪根、王剑波、汪义丰、谢作伟、徐明华、徐森苗、燕红、阴国印、张万斌、郑彦臻、朱守非

组织委员会

主  任：赵永席

副主任：丁书江、丁向东、薛东、王嗣岑、李鹏飞

委  员：（按姓氏拼音排序）段新华、何刚、李静、李洋（女）、孙晓龙、王盛、王优良、魏晓峰、徐四龙、杨贵东、张杰、张彦民、张志成、郑彦臻

会务组

秘书长：李鹏飞

副秘书长：徐亮、丁正伟、焦佼、李静、刘乐

秘书组：（按姓氏拼音排序）丁德才、高品、郭庆、郭武生、胡明友、胡相全、黄渊、Ajmal Khan、李洋（男）、马鹏琛、毛帅、Saima Perveen、饶彬、苏博超、师仁义、沈阳阳、孙娜娜、王卫林、辛宏、杨彬、曾荣、占苗、张国祥、张帅、张晓磊、张永亮、朱云博、郑海丰

二、学术交流形式

本次会议包括大会报告、主旨报告、邀请报告、口头报告、墙报交流等。

会议日程安排

9月19日全天：代表报到

9月20日上午：开幕式、大会报告

9月20日下午：分会报告

9月21日上午：分会报告

9月21日下午：大会报告、闭幕式

墙报展讲：9月20日晚上

三、征文范围与要求

1、征文范围：

（1）合成硼化学；（2）含硼药物化学；（3）含硼功能材料；（4）硼笼、硼烯化学；（5）同位素化学；（6）理论或计算硼化学；（7）其他相关领域。

2、征文要求：

（1）会议接收未在国内外学术刊物上公开发表或在国际、国内学术会议上报告过的论文和前瞻性综述；

（2）摘要每篇一页，中文或英文均可，请在本会议网站下载论文模版并按格式和要求书写；

（3）征文内容一律视为不涉及保密问题，请作者单位自行完成论文保密审查，无需提供作者所在单位证明；

（4）请登陆会议网站https://www.chemsoc.org.cn/meeting/CCSCBS5/，进行在线注册和投稿，不接受邮件注册投稿；

（5）来稿将统一提交学术委员会审稿，确定报告类型，并将结果及时通知作者；

（6）墙报交流：大会将设墙报展示区，提供交流讨论机会。大会学术委员会将对墙报进行评比，设立优秀墙报奖（墙报要求：90× 120 cm，竖版设计，由参会代表自行制作）。

征文截稿时间：8月24日

四、注册与缴费信息

请登陆会议网站在线注册，创建参会账号，并完善其他相关信息。会议注册费包括资料费、会务费等，缴费标准如下：

* 为使您享受优惠的注册费和更好的服务，请尽量在2025年8月24日前缴费；

* 注册费标准以缴费日期为准，不以注册日期为准；

* 参会人员住宿费、交通费自理。

注册费缴纳可采用以下三种方式之一:

付款方式1：二维码付款

1）使用微信或支付宝扫描下方二维码（为方便开票，请选择正确的二维码。一般参会代表请扫描“非西安交大参会代表”二维码，西安交通大学师生请扫描“西安交大师生代表”二维码）；

2）根据自己是否为化学会会员身份选择对应缴费选项，点击“下一步”；

3）填写“单位、姓名、手机号”等信息后点击“去支付”（为确保开票顺利，请务必真实、准确填写上述个人信息）；

4）确认缴费信息并完成支付。

付款方式2：银行转账

账户名称：西安交通大学

银行账号：3700023509088100314

开户行：中国工商银行西安互助路支行

汇款备注（请务必标注）：CCSCBS5  + 单位 + 姓名

付款方式3：POS 机现场付款

五、酒店住宿

会议地点：斯瑞特国际酒店（西安大雁塔店）（西安市雁塔区西影路46号）

会务组以协议价格推荐不同规格的酒店，请各位参会代表及展商根据需求自行预定房间。酒店预订网址：https://kaili.kailimice.cn/f/kJYx8c

六、交通

（1）西安咸阳国际机场——斯瑞特国际酒店

方案1：乘坐地铁14号线贺韶方向至双寨站（13站），随后换乘地铁3号线鱼化寨方向至北池头站（15站），步行约360米至斯瑞特国际酒店。

方案2：乘坐出租车（全程约44公里，费用约100元）。

（2）西安北站——斯瑞特国际酒店

方案1：乘坐地铁2号线常宁宫方向至小寨站（14站），随后换乘地铁3号线保税区方向至北池头站（2站），步行约360米至斯瑞特国际酒店。

方案2：乘坐出租车（全程约24公里，费用约50元）。

（3）西安火车站——斯瑞特国际酒店

方案1：乘坐地铁4号线航天新城方向至大雁塔站（6站），随后换乘地铁3号线保税区方向至北池头站（1站），步行约360米至斯瑞特国际酒店。

方案2：乘坐出租车（全程约10公里，费用约25元）。

七、赞助事宜

本次会议将为企业提供展示平台，欢迎国内外领域相关公司、厂商到会介绍和展出产品。相关事宜请联系：

李老师，电话：17795936278

王老师，电话：15253145380

八、会务联系方式

总联系人：丁正伟，18392631230，dingzw@xjtu.edu.cn

刘  乐，15091897415，le.liu@xjtu.edu.cn

注册缴费：张  帅，18502909690，zhangshuai@xjtu.edu.cn

摘要投稿：饶  彬，18109272960，robin616@mail.xjtu.edu.cn

酒店住宿：郑海丰，17738099686，haifengzheng@xjtu.edu.cn

马  萌，18092759931，mameng@kailimice.cn

会务组邮箱：ccs-cbs-5@mail.xjtu.edu.cn 

会议网址：https://www.chemsoc.org.cn/meeting/CCSCBS5/

中国化学会第五届硼化学会议组织委员会

2025年7月

导读：

近日，清华大学的刘强等课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一类基于咪唑骨架的NNP钳形锰催化剂，其可高效实现α-三取代羧酸酯向β-三取代一级醇的氢化转化。在催化条件下，咪唑基团经tBuOK去质子化后生成具有钾抗衡阳离子的高活性阴离子型Mn−H配合物。机理研究表明，该阴离子型Mn−H中间体中的钾阳离子在氢活化过程中与底物中的羰基及烷氧基产生协同作用。此阳离子效应显著降低了氢负离子转移与异裂H₂异裂的能垒，从而提升催化活性。基于该高效阴离子型Mn−H催化剂，从而实现了在温和条件下80种结构多样的α-三取代羧酸酯氢化转化。

Amplifying the Reactivity of Anionic Mn(I)−H Catalysts via the Cation Effect: Mechanistic Investigation and Application to the Hydrogenation of α‑Trisubstituted Carboxylic Esters

H. Yang, S. Liu, H. Dong, H. Huang, Y. Wang, W. Hao, Y. Lan, Q. Liu, J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 13491. doi: 10.1021/jacs.5c00362.

正文：

酯类化合物的催化氢化是有机合成中生成醇的一项基础且环境友好的反应，在大宗平台化学品和精细化学品的工业生产中具有关键作用。在过去的几十年里，已经成功设计出多种过渡金属催化酯类化合物的氢化反应^[1]。然而，对于空间位阻较大的α-三取代羧酸酯氢化生成β-三取代一级醇的反应，仍面临巨大挑战(Figure 1a)。其中，提升催化剂的氢化活性是实现这一挑战性反应的关键。从反应机理上看，酯的氢化反应涉及两个关键步骤：1)通过H₂异裂形成金属氢化物(M–H)；2)氢化物从M–H物种向底物的转移。然而，这两个步骤对中心金属的电子特性往往存在矛盾要求。具体而言，促进氢化物转移的条件可能抑制H₂异裂，反之亦然。例如，基于1-甲基咪唑的NNP钳形Mn–H催化剂[Mn]-b相较于PNP钳形类似物[Mn]-a表现出更高的氢化物转移活性，但NNP钳形Mn催化剂更难实现H₂的异裂(Figure 1b)。基于这一发现，并结合锰催化氢化反应的机理研究^[2]，刘强等课题组假设：形成带有碱金属抗衡阳离子的阴离子型Mn–H中间体可能解决这一难题。这里，清华大学的刘强等课题组设计一类新型NNP钳形Mn配合物，其配体结构中包含N–H咪唑基团和三碳亚甲基链。在催化条件下，这类配合物可转化为具有钾抗衡阳离子的高活性阴离子型Mn–H配合物([Mn]-c)(Figure 1c)。进一步的研究表明，该催化剂对α-三取代羧酸酯的氢化表现出超高活性，成功实现此类空间位阻底物向β-三取代一级醇的高效转化。机理研究表明，在氢活化过程中，阴离子型Mn–H中间体中的钾抗衡阳离子与底物的羰基及烷氧基产生协同作用，可同步降低氢化物转移与H₂异裂步骤的能障。

首先，作者采用2,2-二甲基苯乙酸乙酯1a作为模型底物，进行相关反应氢化反应条件的优化筛选(Scheme 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用[Mn]-8作为催化剂，^tBuOK作为碱，DME作为溶剂，在30 bar的氢气氛围中25 ^oC反应，最终获得90%收率的2-甲基-2-苯基丙-2-醇产物2a。其中，含有N–Me基团的锰催化剂([Mn]-1−4)在底物1a的氢化反应中表现出极低活性。相比之下，在相同条件下，将侧链中的N–Me基团替换为N–H基团([Mn]-5−9)时，显著提高了反应效率。

其次，作者对反应的过程进行了动力学研究 (Figure 2)。研究结果表明，在底物1a的氢化反应中，H₂异裂(而非氢化物转移)是反应的决速步骤。

为了阐明[Mn]-8高催化活性的起源，作者还进行了一系列机理研究(Figure 3)。首先，[Mn]-8与^tBuOK的化学计量反应，可生成氨基-锰配合物。基于苯并咪唑的N-H基团相较于中心脂肪族二级胺具有更强的酸性，这一中间体被推测为[Mn]-10。同时，所有三个CO配体都保留在[Mn]-10中，如2024、1940和1903 cm^-1处的新红外吸收带所示，与[Mn]-8中的吸收带(2030、1944和1907 cm^-1)相比，这些吸收带发生了红移，这表明[Mn]-10中的金属中心比[Mn]-8更具富电子性，这与从阳离子型锰配合物([Mn]-8)到中性锰配合物([Mn]-10)的转变特征相符。其次，[Mn]-10进一步与一当量的^tBuOK反应，导致脱去一个CO配体并即刻生成新配合物[Mn]-11(Figure 3b)。此外，为了研究是否形成了阴离子型锰(Mn-ate)配合物，向[Mn]-11中加入一当量LiBr。该反应迅速生成[Mn]-12，其中[Mn]-11中的K⁺被Li⁺置换，并通过⁷Li NMR确证了Mn-ate配合物中的阳离子种类(Figure 3c)。进一步对[Mn]-12的⁷Li NMR化学位移表明，[Mn]-11或[Mn]-12中的阳离子(K⁺或Li⁺)与氮原子配位。随后，[Mn]-11与H₂反应，得到具有催化活性的阴离子Mn-H配合物[Mn]-13。同时，阴离子Mn-H配合物[Mn]-13可在催化反应中形成，并作为后续氢转移步骤的高活性中间体。

为探究反离子在[Mn]-8催化酯氢化反应中的作用，作者进行了添加冠醚与不添加冠醚的对照实验(Table 1)。研究结果表明，钾或钠阳离子在稳定关键过渡态及反应中间体中的核心作用，这对实现大位阻α-三取代羧酸酯高效氢化所需的高催化活性至关重要。

为了进一步研究阳离子对催化剂反应性的影响，作者还进行了DFT计算，以阐明锰催化酯的加氢机理(Figures 4a-4c)。首先，[Mn]-15和[Mn]-14通过过渡态TS₅和TS₁向底物1b进行氢转移，生成半缩醛键合中间体Int6和Int2。针对LEAE分析表明，中间体Int5中羰基碳原子的LEAE显著低于Int1，这表明钾阳离子通过与羰基的配位作用增强底物的亲电性。甲醇-锰中间体Int7和Int3形成后，通过过渡态TS₈和TS₄发生醇盐辅助的H₂异裂过程作为决速步骤，从而再生Mn-H配合物[Mn]-15和[Mn]-14。这些结果表明，阴离子型Mn−H配合物中的钾离子通过稳定含氧中间体和过渡态，促进了氢化反应进程。

基于上述的研究，作者提出了一种合理的反应机理(Figure 4d)。该过程始于三甲基乙酸甲酯(1b)与[Mn]-15的配位，随后通过过渡态TS₅进行氢负离子转移形成中间体Int6。接下来，醛解离通过过渡态TS₆形成醇盐-Mn中间体Int7。随后，醇盐辅助的H₂异裂释放甲醇并再生初始阴离子型Mn−H配合物[Mn]-15，从而完成第一个催化循环。在第二个循环中，醛与[Mn]-15配位后，通过过渡态TS₉的氢负离子转移生成中间体Int11。最后，醇盐辅助的H₂异裂释放新戊醇(2b)并再生初始阴离子型Mn−H配合物[Mn]-15，从而完成整个催化循环。

在上述的最佳反应条件下，作者对一系列底物的应用范围进行深入研究(Scheme 2)。研究结果表明，一系列2,2-二甲基苯乙酸酯(1a–1k)、2-苄基-2-二甲基乙酸酯(1l–1z、1aa–1az和1ba)、2-苄基环烷基碳酸酯(1bb–1bi)、2-烷基-2-二甲基乙酸酯(1bj–1bt)和2,2,2-三烷基乙酸酯(1bu和1bv)，均可顺利进行氢化反应，具有中等至良好的收率。值得注意的是，该策略具有出色的官能团耐受性，并可用于药物分子和天然产物的后期氢化，如1bt和1bv。除了单酯衍生物的氢化外，2,2-二烷基内酯(1bw–1bz和1cd)与和二酯(1ca–1cc)，也能够顺利进行氢化反应，具有优异的收率。然而，对于4,4-二甲基异色满-3-酮，仅进行半氢化反应，获得半缩醛化合物2cd”，收率为95%。

接下来，作者对三级醇衍生酯的底物范围进行了扩展 (Scheme 3)。研究表明，乙酸芳樟酯(1ce)和乙酸松油酯(1cf)经氢化可转化为相应的醇类化合物，收率为90-93%。香紫苏内酯(1cg)通过氢化也以97%的收率得到Ambradiol产物(3cg)，其是合成降龙涎香醚的重要中间体。

此外，1a的克级规模实验，同样可以85%的收率得到产物2a (Scheme 4)。

总结：

清华大学的刘强等课题组设计并合成了一类新型的NNP-钳形锰氢化催化剂。与传统的中性金属氢化物催化剂不同，这些锰配合物在与叔丁醇钾和氢气反应时，会转化为具有钾抗衡阳离子的阴离子型Mn−H中间体。该钾抗衡阳离子通过以下双重机理显著提升了催化性能：首先，其可大幅增强酯底物羰基的亲电性，从而实现底物的高效活化；其次，该阳离子通过与醇盐基团的配位作用稳定了氢气异裂的过渡态。这种阳离子效应同时优化了氢转移和氢气异裂两个关键步骤，使该阴离子型Mn−H催化剂的性能显著优于对应的中性Mn−H催化剂。实验结果表明，该阴离子催化剂展现出优异的催化活性，在室温条件下即可高效实现具有空间位阻的α-三取代羧酸酯的氢化反应。

参考文献：

• [1] S. Elangovan, M. Garbe, H. Jiao, A. Spannenberg, K. Junge, M. Beller, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 15364. doi:10.1002/anie.201607233.
• [2] Y. Wang, L. Zhu, Z. Shao, G. Li, Y. Lan, Q. Liu, J. Am.Chem. Soc. 2019, 141, 17337. doi: 10.1021/jacs.9b09038

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导读：

近日，南开大学的仇友爱课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种全新的HFIP辅助的电化学氧化羟基化反应，其采用绿色环保的H₂O作为羟基源，可直接活化苄位C−H键。该方法具有出色的底物兼容性，包括富电子/中性/缺电子烷基芳烃、含一级/二级/三级苄位C−H键的烷基芳烃以及相关的药物分子。值得关注的是，该策略还可实现¹⁸O-标记生物活性衍生物的高效合成，彰显了其在同位素标记研究中的重要价值。此外，该电化学策略具备优异的规模化潜力，为工业级应用提供了广阔前景。机理研究表明，苄醇可通过HFIP的氢键相互作用得以稳定，该过程可降低芳香环的电子密度，从而抑制其进一步氧化，并提升了反应的选择性。

Electrochemical Direct Hydroxylation of Benzylic C−H Bonds Assisted by HFIP

C. Zhang, H. Tang, X. Zhao, X. Shen, Y. Qiu J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.5c08109.

正文：

苄基醇骨架广泛存在于天然产物、药物及化工领域。苄基醇衍生物的典型合成方法包括苄基卤代物的水解、芳基酮的亲核取代、烯烃的水合反应，以及芳基酮、酸或酯的还原反应。通常，这些传统方法需要预官能团化的操作。鉴于所需原料的普及性以及相关策略的原子经济性，苄位C−H键的氧化羟基化反应是制备醇类化合物的高效策略，但仍存在诸多挑战。虽然化学家们开发了一系列酶催化、金属催化和光催化的苄位C−H键的氧化羟基化反应，但常需使用化学计量的爆炸性氧化试剂、昂贵的高价碘试剂或贵金属催化剂。因此，仍需开发一种更为绿色且可持续的方法。

近年来，电化学合成技术已成为有机合成领域的一项可持续技术。该技术以电子作为传统化学氧化剂或还原剂的绿色替代品，从而避免产生化学计量废物。目前，化学家们已开发多种电化学苄位C−H键的氧化反应，但主要生成过氧化产物^[1]。与此形成鲜明对比的是，苄位C-H键与醇的直接羟基化仍然难以捉摸(Figure 1a)。Stahl课题组开发了一种两步法的电化学氧化策略^[2]，利用化学计量的N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)同时作为氢原子转移试剂和氧源(Figure 1b, top)。反应生成的苄基氮氧化物，可在铱光催化剂作用下进一步还原为苄醇。Xu团队开发了另一种两步电化学氧化方法，即使用CF₃CO₂H作为氧源合成三氟乙酸酯，然后进行水解，得到相应的苄醇^[3](Figure 1b, bottom)。尽管上述两步法已取得显著进展，但对于开发直接且原子经济的电化学氧化策略仍迫切需求，即利用H₂O作为羟基源，通过选择性苄位C-H键氧化羟基化反应，实现兼具高化学选择性与位点选择性的苄醇合成。此外，¹⁸O标记的分子在生化研究、医学成像、质谱示踪研究和生理代谢过程研究领域发挥着关键作用，但高昂的生产成本限制了广泛的可及性。因此，若能使用方便易得的H₂¹⁸O作为¹⁸O源，具有重要的研究价值。近日，南开大学的仇友爱课题组报道一种全新的HFIP辅助的电化学氧化羟基化反应，其采用绿色环保的H₂O作为羟基源，可直接活化苄位C−H键(Figure 1c)。

首先，作者采用正辛基苯1a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用H₂O作为羟基源，石墨毡(GF, graphite felt)作为阳极，泡沫镍作为阴极，LiClO₄作为电解质，电流密度为5 mA/cm²，在HFIP反应溶剂中，反应温度为室温，最终获得80%分离收率的产物1b。

在上述的最佳反应条件下，作者对一系列底物的应用范围进行深入研究(Figure 2)。首先，烷基取代芳烃(1b−4b)、不同电性取代的烷基芳烃(5b−9b)以及含有卤素取代的烷基芳烃(10b−12b)，均可顺利进行反应，具有良好的选择性。同时，含有五元环及六元环的烷基芳烃，也是合适的底物，如13b−16b。其次，烷基芳烃中的烷基链上含有卤素、苯基、异丙基与烷氧羰基时，可以高选择性获得相应的醇产物17b−22b。芳基上含有卤素与甲氧基取代的二苯甲烷衍生物，也可以良好的收率得到相应的醇产物23b−27b。萘和杂芳烃的苄位C-H键，也可以高选择性地转化成相应的产物28b和29b。除了二级醇外，该策略还能够以中等至良好的收率获得三级醇(30b−36b)和一级苄醇(37b)。值得注意的是，这种电化学合成策略对具有两个苄基位点的化合物的转化也具有很高的位点选择性。羟基化反应仅在酰胺底物38a的对位发生，展现出高氧化选择性。这种优异的区域选择性可归因于芳香环上取代基施加的电子效应。氧化选择性地发生于甲基位点而非苯甲酰氧基取代的苄位(39b)。对于不同芳环上存在两个苄位点的化合物，氧化反应均发生在富电子位点，生成醇类产物(40b–42b)。当存在苄位与邻位氧原子竞争时，苄位C-H键可顺利被氧化(43b)。对于底物44a，羟基化发生在甲基位点而非异丙基取代的苄位C-H键，表明该电化学策略对空间位阻敏感。此外，底物45a选择性生成二级醇4-甲基二苯甲醇，而非一级醇产物。

之后，作者对反应的实用性进行了研究(Figure 3)。首先，该策略可用于天然产物、药物及其衍生物的后期修饰，获得相应的产物46b−61b，收率为40-96%。其次，54a的克级规模实验，同样可以83%的收率得到产物54b，进一步突显了这种电化学方法的可行性。

同时，作者发现，当使用H₂¹⁸O作为¹⁸O源，苄位C-H键氧化方法也成功应用于¹⁸O标记的羟基化产物的合成(Figure 4)。首先，辛基苯和1-溴-3-苯基丙烷分别以63%和54%的产率得到¹⁸O标记醇产物(1e和2e)。其次，利用该策略可以中等至良好的产率和选择性合成了生物相关衍生物的¹⁸O标记羟基化产物，包括脂溶性维生素(3e)、丙磺舒(4e)和非布司他(5e)。此外，在这一过程中，天然产物和药物，包括萨利麝香、布洛芬酯和视黄酸受体激动剂衍生物，成功转化为¹⁸O标记的产物(6e–8e)。其中，所有底物的¹⁸O标记率均超过95%。

接下来，作者对上述羟基化过程的反应机理进行进一步研究 (Figure 5)。首先，CV实验结果表明，在HFIP溶剂中，烷基芳烃优先于苄醇发生氧化，从而显著降低了醇的过度氧化。同时，烷基芳烃在HFIP中的氧化比在MeCN中更易进行且效率更高(Figure 5a)。其次，NMR实验结果表明，2b和HFIP之间存在明显的氢键相互作用。同时，由于氢键相互作用，在HFIP存在下，化合物2b芳香环中的电子密度降低(Figure 5b)。因此，这种效应使苄醇更难氧化，这与CV实验的结果一致。自由基捕获实验结果表明，苄位C−H键是通过芳烃自由基阳离子中间体的逐步电子-质子转移过程断裂的(Figure 5c)。KIE实验结果表明，C-H键断裂不是速率决定步骤，而底物的氧化作为速率决定步骤(Figure 5d)。

基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道^[4]，作者提出如下合理的反应机理(Figure 6)。首先，烷基芳烃(a)通过失去一个电子被氧化，形成强酸性的自由基阳离子中间体I。其次，苄位C−H键通过逐步发生的质子-电子转移过程断裂，生成苄基碳正离子III。随后，苄基碳正离子III与水反应生成目标醇产物(b)。此外，在HFIP溶剂中，苄醇类化合物通过氢键相互作用与HFIP结合。该作用导致烷基芳烃与苄醇之间出现显著的氧化电位差，从而显著抑制了过度氧化生成酮类副产物的过程。与此同时，阴极发生析氢反应(HER)。

总结：

南开大学的仇友爱课题组开发出一种高效合成苄醇类化合物的电化学氧化新方法，涉及采用绿色环保的H₂O作为羟基源，可直接活化苄位C−H键，具有优异的化学选择性与位点选择性。同时，该策略具有反应条件温和、底物范围广泛、官能团兼容性高等特点。其次，通过对相关药物分子与天然产物的后期衍生化以及¹⁸O-标记生物活性衍生物的高效合成，进一步证明了反应的实用性。机理研究表明，苄醇类化合物可与HFIP形成氢键相互作用，该作用会降低芳环的电子密度。这种效应导致烷基芳烃与苄醇之间产生显著的氧化电位差，从而有效阻止过度氧化过程并提升反应的整体选择性。

参考文献：

• [1] Z. Zhang, Y. Lv, L. Ji, P. Chen, S. Han, Y. Zhu, L. Li, Z. Jia, T. P. Loh, Angew. Chem., Int. Ed. 2024, 63, No. e202406588. doi:10.1002/anie.202406588.
• [2] M. A. Hoque, J. Twilton, J. Zhu, M. D. Graaf, K. C. Harper, E. Tuca, G. A. DiLabio, S. S. Stahl, J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 15295. doi:10.1021/jacs.2c05974.
• [3] T. Chen, H. Long, Y. Gao, H. Xu, Angew. Chem., Int. Ed. 2023, 62, No. e202310138. doi: 10.1002/anie.202310138.
• [4] S. Sisti, M. Galeotti, F. Scarchilli, M. Salamone, M. Costas, M. Bietti, J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 22086. doi:10.1021/jacs.3c07658.

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导读：

近日，中国科学院上海有机化学研究所的刘国生课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种全新的铜催化末端烯烃的对映选择性烯丙基C(sp³)−H氧化反应，涉及引入空间位阻大的B₂Im(C₆F₅)₆阴离子来促进反应的进行。值得注意的是，多种芳基取代的末端烯烃均可作为限制试剂参与反应，并以优异的对映选择性和区域选择性(ee高达99%，b/l > 20:1)获得相应的氧化产物。机理研究表明，大位阻的抗衡阴离子对于实现优异对映选择性控制和高催化效率至关重要。

Copper-Catalyzed Highly Efficient and Asymmetric Allylic C−H Oxidation of 3‑Aryl-Substituted Terminal Alkenes

Y. Zhou, P. Chen, G. Liu, J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 22873. doi: 10.1021/jacs.5c05382.

正文：

末端烯烃因其在高效构建药用合成砌块中的广泛应用，使其成为有机合成中的关键砌块。因此，其区域选择性转化反应(包括氢官能团化、双官能团化及交叉偶联反应)受到了广泛关注。尽管π-键断裂仍是当前合成转化的主流策略，但末端烯烃作为生物活性分子和合成中间体中普遍存在的结构基元(Scheme 1A)，始终具有不可替代的重要性。其中，实现不对称烯丙基C−H氧化始终存在挑战，这不仅可将末端烯烃转化为对映体富集的烯丙醇衍生物，更能通过后续双键修饰，使其成为合成复杂分子的通用中间体。

尽管末端烯烃参与的烯丙基C−H氧化已有大量报道，但其不对称转化方法仍十分有限。2008年，White团队开发了一种双重催化体系，该体系由非手性钯催化剂与手性Salen-Cr配合物组成，合成了对映选择性适中(高达63%ee)的烯丙酯衍生物^[1](Scheme 1B)。作为一种替代方法，几十年来，末端烯烃的不对称Kharasch-Sosnovsky(K-S)反应一直存在反应效率低、区域选择性和对映选择性差的问题^[2]。例如，Singh团队报道了一种pyridylbisoxazoline (PyBox)/Cu催化体系，该体系的反应收率和对映选择性均较差(40%ee，b/l ∼1:1)^[3]。后来，周其林团队开发了一种spiro-Box/Cu(I)催化体系^[4]，进一步改进的性能(高达67%ee，b/l > 20:1)(Scheme 1C)。然而，此类转化需使用大量过量的末端烯烃(如10 equiv)。最近，化学家们利用光诱导铜催化的新策略以及铜的仿生催化策略，实现了相应的不对称烯丙基C−H氧化反应^[5]，但仅限于内烯烃(特别是苯乙烯)。近日，中国科学院上海有机化学研究所的刘国生课题组开发了一种新型的铜催化体系，可用于高效实现末端烯烃的不对称烯丙基氧化反应，其中烯烃作为限制试剂参与反应(Scheme 1D)。该方法具备广泛的底物范围和优异官能团兼容性，能以良好收率及出色的区域/对映选择性(b/l > 20:1，ee高达99%)生成多种二级/三级烯丙酯衍生物。值得注意的是，大位阻的抗衡阴离子B₂Im(C₆F₅)₆对于实现优异对映选择性控制和高催化效率至关重要。

在前期不对称C-H氧化研究中^[5]，已报道的铜基仿生策略对末端烯烃无效。该体系仅能以低收率及极差的对映选择性生成支链产物(28%收率，7% ee)，而非生成热力学稳定的共轭线性产物(eq 1)。

因此，作者采用烯丙基苯1a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Scheme 2)。进而确定最佳的反应条件为：采用CuCl作为催化剂，L1作为手性配体，K[B₂Im(C₆F₅)₆]提供抗衡阴离子，ⁱPrO₂CNHNHCO₂ⁱPr (DIAD^H2)作为还原剂，PivOO^tBu作为自由基前体，在^tBuOH/PhCl (v/v = 1:1)反应溶剂中，反应温度为16 ^oC，最终获得76%收率的产物3a(b/l > 20:1以及94% ee)。

在上述的最佳反应条件下，作者对一系列底物的应用范围进行深入研究(Scheme 3)。首先，当烯丙基苯底物中的芳基上含有不同电性的取代基时，均可与2顺利进行反应，获得相应的产物3a–3n，收率为45-80%，ee为86-96%。值得注意的是，一系列活性基团，如卤素、羰基、烷氧羰基等，均与体系兼容。同时，环上的亚甲基也是合适的底物，如3o与3p。值得注意的是，对于带有两个烯丙基C−H键的底物1o，反应专一地发生在苄位上，可以74%的收率和96%ee得到产物3o；而对于带有两个对称烯丙基C−H键的底物1p，可进行连续的双重烯丙基C−H键氧化反应，并以48%的收率得到双烯丙酯产物3p，并展现出优异的对映选择性和非对映选择性(99% ee，>20:1 dr)。其次，杂芳烃取代的烯丙基衍生物，也能够顺利进行反应，获得相应的产物3q–3t，收率为46-77%，ee为88-95%。此外，该方法同样适用于药物及天然产物衍生的复杂分子的后期修饰，获得相应的产物3u–3x，收率为44-69%，ee为90-94%。除了上述具有二级烯丙基C-H键的底物外，对于具有三级烯丙基C-H键的底物，需对反应条件进行稍加调整，也能够进行烯丙基氧化反应，获得相应的产物4a–4i，收率为33-79%，ee为81-96%。然而，简单的非活化末端烯烃，在当前反应条件反应效果较差，如4j。

之后，该小组对反应的实用性进行了研究(Scheme 4)。首先，3f经连续的硼氢化和氧化反应，可以两步81%的收率的到1,3-二醇衍生物5，ee为95%。其次，3a可转化为手性N-甲苯磺酰基烯丙基碳酸酯中间体，其可继续进行Pd(II)-催化的aminooxygenation，可以74%的收率得到中间体6，ee为93%。中间体6经Ts脱保护后，可以67%的收率得到化合物7，其是合成L-threo-PDMP的关键合成子。中间体6还可进行水解反应，可以99%的收率得到N-Ts-2-氨基-1,3-二醇衍生物8，ee为90%。此外，手性环氧化物9也可通过(R)-3a的环氧化反应轻易合成，其作为合成药物Reboxetine的关键中间体。

接下来，作者对上述不对称烯丙基C−H氧化过程的反应机理进行了进一步研究(Scheme 5)。第一，自由基环化实验结果表明，游离的叔丁氧基自由基可能参与了HAA过程。作者认为，叔丁醇更强的配位能力可能促进叔丁氧基自由基从Cu(II)中心的解离，从而更倾向于形成游离自由基而非铜结合的自由基(Scheme 5a)。第二，根据自由基反应路径，末端烯烃1a与内烯烃1a’的烯丙基C−H氧化反应应当涉及相同的π-烯丙基自由基中间体，并经由相同的不对称自由基氧化过程形成C−O键。两者确实生成相同的产物3a且对映选择性一致；然而，末端烯烃1a的反应活性显著高于内烯烃1a’。该现象归因于两者烯丙基C−H键的差异，即1a中的亚甲基C−H键比1a’中的甲基C−H键更易活化，导致1a的HAA速率更快，因此反应收率更高(Scheme 5b)。第三，抗衡离子效应对竞争性HAA和捕获过程的影响研究表明，铜(I)配合物捕获叔丁氧自由基的倾向性受抗衡阴离子调控，其趋势如下：OAc⁻ > OTf⁻ > BArF⁻ >[B₂Im(C₆F₅)₆]⁻(Scheme 5c)。第四，CumO•自由基可被CuOAc或CuOTf捕获，当以BArF^⁻作为抗衡阴离子时，该路径成为Cu(I)配合物参与的主导反应路径。与之相反，当Cu(I)含有B₂Im(C₆F₅)₆阴离子时，淬灭过程显著减弱。其趋势如下：[B₂Im(C₆F₅)₆]⁻<BArF⁻ < OTf⁻ ∼ OAc⁻(Scheme 5d)。第五，非活性Cu(II)配合物的还原反应结果表明，反应形成了2(L1)CuI(X)-DIAD的加合物(Scheme 5e)。第六，根据上述观察，在时间进程实验中测得不同阴离子配位的铜(II)配合物还原速率顺序‌为：[B₂Im(C₆F₅)₆]⁻ ≈BArF⁻ > OTf⁻ ≫ OAc⁻ (Scheme 5f)。

基于上述的实验研究，作者提出如下合理的反应机理(Scheme 5g)。首先， (L1)Cu^I配合物经初始氧化后，生成的叔丁氧自由基，其经烯丙基氢攫取过程，形成烯丙基自由基。其次，烯丙基自由基可与(L1)Cu^IIOPiv发生自由基偶联，可以高度的对映选择性方式生成烯丙基氧化产物。作为有害副反应，添加空间位阻大的抗衡阴离子(如B₂Im(C₆F₅)₆)可有效缓解Cu(I)配合物对叔丁氧自由基的淬灭作用。此外，生成的非活性Cu(II)配合物可被DIADH₂还原再生为Cu(I)催化剂，这一过程因大位阻阴离子存在而进一步加速。B₂Im(C₆F₅)₆的双重作用显著减轻了淬灭反应对烯丙基氧化主反应的负面影响，从而实现了高效的烯烃转化。

最后，作者进行了密度泛函理论(DFT)计算，以合理化高度对映选择性的起源(Figure 1)。首先，L1Cu(II)配合物A捕获烯丙基自由基，更倾向于形成稳定的Cu(III)中间体B(S)，而非B(R)。其次，二者的C-O键还原消除通过协同重排路径实现(TS_{B_C}(R) vs TS_{B_C}(S))。值得注意的是，末端烯烃在该反应中观测到的区域选择性与内烯烃相反，这很可能归因于大位阻配体(如L1)的空间效应。此外，两个过渡态之间2.8 kcal/mol的能垒差异被确定，这与实验观察结果非常一致((R)-3a对应94% ee)。对优化过渡态的分析表明：相较于TS_{B_C}(R)，在TS_{B_C}(S)中观察到Box配体的茚满基与苯基的C-H键，与烯烃及特戊酸酯的C-H键之间存在显著的空间排斥作用——这些排斥作用可能是导致其计算能量升高的主要原因。

总结：

中国科学院上海有机化学研究所的刘国生课题组开发了一种新型的铜催化高度区域选择性与对映选择性末端烯烃的烯丙基C(sp³)−H键氧化反应。该方法以烯烃作为限制试剂，能以良好收率与优异对映选择性获得相应的氧化产物。该反应展现出广泛的官能团兼容性，可高效合成具有多样结构的烯丙基酯类化合物，其是构筑生物活性分子的重要手性合成子。机理研究表明，空间位阻型B₂Im(C₆F₅)₆阴离子的引入对实现高效烯丙基C−H氧化至关重要：它既可抑制有害的淬灭副反应，又能促进Cu(II)配合物的还原再生，同时显著提升反应对映选择性。

参考文献：

• [1] D. J. Covell, M. C. White, Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 6448. doi:10.1002/anie.200802106.
• [2] M. S. Kharasch, G. Sosnovsky, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 756. doi:10.1021/ja01536a062.
• [3] S. K. Ginotra, V. K. Singh, Tetrahedron 2006, 62, 3573. doi:10.1016/j.tet.2006.01.093.
• [4] B .Zhang, S. Zhu, Q. Zhou, Tetrahedron Lett. 2013, 54, 2665. doi:10.1016/j.tetlet.2013.03.046.
• [5] H. Zhang, Y. Zhou, T. Yang, J. Wu, P. Chen, Z. Lin, G. Liu, Nat. Catal. 2025, 8, 58. doi:10.1038/s41929-024-01276-4.

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导读：

近日，华东理工大学的陈宜峰课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，首次报道一种全新的催化还原加成策略，该策略利用稳定易得的异氰酸酯实现了碳-碳键的立体选择性构建。通过地球储量丰富的手性钴催化剂驱动，该方法实现了外消旋三级烷基卤的对映汇聚式酰胺化反应，合成了具有四级立体生成中心的α-四取代酰胺衍生物。同时，该策略具有广泛的底物以及优异的对映选择性等特点。初步机理研究表明，自由基加成机理在还原酰胺化过程中具有关键的作用。

Cobalt-Catalyzed Asymmetric Reductive Coupling of Isocyanates with Tertiary Alkyl Halides for Sterically Bulky Chiral Amide Synthesis

W. Zhao, Y. Shen, X. Wu, T. Xia, J. Hu, J. Qu, Y. Chen, J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.5c06669.

正文：

酰胺官能团作为现代有机化学的基石，在药物、农用化学品及材料科学中占据核心地位。其中，含有α-手性中心的手性酰胺尤为重要，其广泛存在于各类生物活性化合物及多肽等中(Scheme 1a)。传统上，此类结构的合成方法主要依赖C-N键的构建，通常需要高对映体纯度的羧酸衍生物。然而，此类原料常需多步制备，且在C-N键形成过程中可能发生消旋化^[1]。

异氰酸酯作为一类优异的单碳合成子，具备显著优势：操作稳定性佳、商品化程度高(超2500种衍生物可市购)，且具有缺电子亲电试剂的固有反应性。这些特性使其成为与各类碳基亲核试剂构建酰胺的理想合成砌块。传统方法虽依赖高活性Grignard试剂或有机锂试剂，但过渡金属催化的有机金属试剂亲核加成反应已显著拓展了官能团耐受性(Scheme 1b)。然而，多数有机金属试剂需从相应有机卤化物经多步合成制备。最近，镍催化异氰酸酯与有机卤化物/拟卤化物的还原加成反应已取得突破性的进展，为经典的亲核途径提供了替代性的方案，可在温和条件下实现广泛的底物范围^[2]。尽管Martin课题组开创了相关研究的先河^[2]，但通过异氰酸酯与外消旋有机卤化物的对映选择性还原加成反应构建手性酰胺，特别是α-四级立体生成中心的构建，在很大程度上仍不发达。受到近年来对于过渡金属催化的外消旋烷基卤的对映汇聚式交叉偶联反应^[3]以及对映选择性还原加成反应^[4]等相关研究报道的启发，这里，华东理工大学的陈宜峰课题组报道一种全新的钴催化异氰酸酯与外消旋三级烷基卤的对映汇聚式酰胺化加成反应，合成了一系列具有四级立体生成中心的α-四取代酰胺衍生物，具有广泛的底物范围以及优异的对映选择性等特点(Scheme 1c)。

首先，作者采用3-氯-3-甲基-1-苯基吡咯烷-2-酮1a与4-甲基苯基异氰酸酯2a作为模型底物，进行相关还原加成反应条件的优化筛选(Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用CoI₂作为催化剂，L12作为手性配体，Zn粉作为还原剂，在1,4-二氧六环反应溶剂中，反应温度为35 ^oC，最终获得65%收率的产物3a(er为93:7)。同时，采用外消旋叔3-氯-3-乙基-1-苯基吡咯烷-2-酮1b作为亲电试剂，可以77%的分离收率得到产物3b(er为98.5:1.5)。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列烷基氯底物以及异氰酸酯底物的应用范围进行深入研究(Table 2)。首先，当烷基氯底物中的R¹为各种烷基、苄基等时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a–3q，收率为49-84%，er为92.5:7.5-99.5:0.5。当烷基氯底物中的R²为不同取代的芳基与萘基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物3r–3u，收率为41-76%，er为93:7-99.5:0.5。然而，当烷基氯底物中的R²为噻吩基与苄基时，产物的对映选择性有所降低，如3v和3w。其次，β-玫瑰醇衍生的三级烷基氯1s，也是合适的底物，可以78%的收率得到产物3x，dr为93.5:6.5。α-苯基取代的三级烷基氯，也可以40%的收率得到产物3y，er为90:10。β-内酰胺类似物，仅以24%的收率得到产物3z，er为85:15。其次，当异氰酸酯底物中的R³为不同电性取代的芳基与萘基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3aa–3au，收率为40-79%，er为90.5:9.5-99.5:0.5。然而，吡啶取代的异氰酸酯，未能参与反应，如3av。烷基取代的异氰酸酯，也是合适的底物，仅以较低的收率得到相应的产物3aw和3ax。此外，无环三级烷基卤，也不适用于该催化体系。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究(Scheme 2)。首先，放大规模实验，同样可以73%的收率得到产物3b，er为98.5:1.5。3b在BH₃·THF条件下，可选择性的还原酰胺基团，可以90%的收率得到手性胺化合物3ay，er为99:1。3b在Red-Al条件下，可选择性的还原内酰胺基团，可以75%的收率得到手性酰胺化合物3az，er为99:1。3b可与Lawesson试剂反应，可以81%的收率得到硫代酰胺衍生物3ba，er为98.5:1.5。其次，采用CAN可将3ar中PMP基团脱除，可以87%的收率得到手性一级酰胺衍生物3bb。化合物3o经硼氢化反应，可以78%的收率得到一级醇衍生物3bc。化合物3n经分子内钯催化Buchwald-Hartwig胺化反应，可以83%的收率得到螺双内酰胺化合物3bd。值得注意的是，在所有这些衍生化中都保持了高度的对映选择性。

随后，作者对反应的机理进行了研究(Scheme 3)。首先，自由基捕获实验结果表明，反应涉及烷基自由基中间体的形成(Scheme 3a)。其次，化学计量实验结果表明，Co(II)中间体是非活性的(Scheme 3b)。同时，锌可将Co(II)还原为活性Co(I)配合物，Co(I)配合物与烷基氯1b反应生成烷基自由基，而过量锌导致产率升高的现象，暗示在C−C键形成过程中存在钴中间体的进一步还原。Hammett-plot研究表明，富电子异氰酸酯反应更快，这排除了异氰酸酯与低价钴发生氧化加成的反应机理(Scheme 3c)。此外，通过对含不同当量异氰酸酯的手性钴催化剂进行循环伏安(CV)研究，证实二者间存在必然的相互作用。作者推测，手性钴催化剂会与异氰酸酯结合，在反应中形成新中间体(Scheme 3d)。动力学监测结果表明，产物3b始终维持高度的对映选择性，且底物1b未发生明显的动力学拆分(Scheme 3e)。基于上述的实验研究，作者提出如下合理的反应机理(Scheme 3f)。首先，被锌粉还原的低价手性钴中间体与异氰酸酯配位，生成中间体Int A。其次，Int A与烷基氯发生单电子转移(SET)，生成烷基自由基和中间体Int B。Int B可进一步被锌还原生成中间体Int C，然后烷基自由基可对中间体Int C进行立体选择性加成生成中间体Int D(该步骤作为立体决定步骤)。随后，中间体Int D经锌粉还原再生活性钴催化剂，同时得到中间体Int E。最后，中间体Int E经质子化后，从而获得目标产物3。

总结：

华东理工大学的陈宜峰课题组开发了一种钴催化不对称还原加成策略。该策略在锌粉存在下，可直接将外消旋三级烷基卤与异氰酸酯进行偶联，合成了一系列具有四级立体生成中心的α-四取代酰胺衍生物，具有广泛的底物范围以及优异的对映选择性等特点。

参考文献：

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• [2] A. Correa, R.Martin, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 7253. doi:10.1021/ja5029793.
• [3] L. Liu, C. Yang, Z. Li, Q. Gu, X. Liu, Green Chem. 2024, 26, 2525. doi:10.1039/D3GC02793G.
• [4] X. Wu, H. Xia, C. Gao, B. Luan, L. Wu, C. Zhang, D. Yang, L. Hou, N. Liu, T. Xia, H. Li, J. Qu, Y. Chen, Nat. Chem. 2024, 16, 398. doi:10.1038/s41557-023-01378-9.

导读

近日，兰州大学陈小明和王少华团队首次实现了（−）-Calidoustene 的全合成。该路线的关键步骤包括：通过立体选择性的Michael/Aldol 串联反应构建反式氢化茚烷骨架；利用串联Pummerer/Sakurai环化反应建立双环[3.2.1]辛烷骨架；通过金属光氧化还原催化的烯酮偶联反应及随后由MHAT 诱导的环化反应构筑拥挤的 C 环；并在合成后期通过铜催化的脱氢反应和二亚胺还原策略实现关键的官能团修饰。

Convergent Total Synthesis of (−)-Calidoustene

W. Yao, Z. Liu, H. Ling, H. Wang, H. Zheng, S. Wang*, D. Zhu, S. Zhang, X. Chen*

J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 15963–15969. DOI: 10.1021/jacs.5c03983.

正文

Sesterterpenoid 是一类结构独特的萜类天然产物，其显著特征在于拥有25个碳原子的骨架结构。由于其高度复杂的骨架结构及显著的生物活性，这类化合物在合成化学与药物研究中成为重要的研究对象。尽管广泛存在于自然界中，但其复杂的结构与较低的天然丰度限制了对其的系统性研究。近年来，随着基因组挖掘和生物合成策略的发展，不断有新的 sesterterpenoid 骨架被发现，显著扩展了该类天然产物的结构多样性。Dickschat 及其团队从 Aspergillus calidoustus 中鉴定出一种双功能萜烯合酶，成功实现了两个新型 sesterterpenoid——calidoustene (4) 与 16-hydroxycalidoustene (5) 的生物合成与结构解析，同时还获得了其他一系列结构新颖的 sesterterpenoid（Scheme 1a）^[1]。其中，calidoustene (4) 的结构呈现出独特的五环骨架，可能是由传统的平面 aspergildiene 骨架经重排形成。其骨架左侧包含一个热力学不利的反式氢化茚烷骨架，是该类化合物的典型特征；而右侧则包含一个双环[3.2.1]辛烷骨架，首次在 sesterterpenoid 中被发现。这些结构单元通过一个中央的五元环连接，形成一个空间拥挤的五环核心结构，同时含有九个立体中心，其中包括三个全碳季碳中心（C-10, C-11 与 C-15）。这一独特的张力环系与立体复杂度，使 calidoustene (4) 成为一个在合成上极具挑战性且适用于创新型方法学开发的理想目标。

在逆合成分析中，作者借鉴此前 retigeranic acid A全合成的成功经验（金属氢自由基转移（MHAT）引发的 5-endo–trig 自由基环化^[2]。作者设计了具有 5/6/5/5/6 环系的关键中间体酮6（Scheme 1b）。该中间体可经区域选择性脱氢反应、羰基的烯基化以及后续的立体选择性氢化反应引入 C-3 处的立体构型，从而转化为 calidoustene (4)。从汇聚式合成的角度出发，中间体 6 可由两个复杂片段——烯酮 8 与酯 11 的连接构建而成。C-11 和 C-12 位点的关键立体化学可通过 Nozaki−Hiyama−Kishi（NHK）偶联或金属光氧化还原促进的烯酮交叉偶联反应实现，并通过 MHAT 诱导的 Baran−Giese 自由基环化构建五元 C 环^[3]。热力学不利的反式氢化茚烷8 可由来源于柠檬烯的醛酮化合物 9 经过立体选择性的Michael/Aldol 串联反应构建。而关键的双环[3.2.1]辛烷骨架片段 11，则可通过亚砜12 经 Pummerer/Sakurai 串联环化反应合成^[4]。该 亚砜前体可以通过手性池衍生的酮酸酯 13 经过烷基化、Kumada 偶联和硫氧化反应得到。

（−）-Calidoustene (4) 的全合成起始于反式氢化茚烷骨架（AB 环）的关键结构单元 16 的构建（Scheme 2）。(R)-柠檬烯 (10) 经三步高效转化合成已知缩醛中间体 14，并可实现克级制备。缩醛 14 与 Weinreb 酰胺 15通过 Horner–Wadsworth–Emmons (HWE) 增碳反应后，经甲基锂加成和盐酸水解，顺利得到醛酮化合物 9，总收率为 69%（E/Z = 1.65:1）。E-9 和 Z-9经分离后分别对其进行了后续反式氢化茚烷骨架构建的研究。作者关于烯酮8的初步合成尝试未能成功。随后作者借鉴 Stork、Fallis 和丁寒峰等团队的研究，在 Zr(n-PrO)₄，NaOMe，甲苯条件下中处理 E-9，成功实现 Michael/Aldol 串联反应，以 88% 的产率和 12:1 的d.r. 得到烯酮8。其构型通过衍生化后单晶 X-射线衍射分析确认。为提高整体合成效率，Z-9 可通过在丙酮中用稀盐酸处理回收并转化为 E/Z 混合物（E-9 73%、Z-9 24%、E/Z = 3:1）。烯酮8在 Pd/C 催化下氢化，得到对应的酮。该中间体经 LiHMDS 去质子化原位与 PhNTf₂ 反应，顺利转化为乙烯基三氟甲磺酸酯 16a，总收率 91%。为便于后续转化，16a 与 LiBr 和 Ni 催化剂反应，得到乙烯基溴代物 16b，产率为 90%。

随后作者开始尝试构建右侧双环[3.2.1]辛烷骨架 11（DE 环），该结构在众多生物活性天然产物中普遍存在，并常被用来发展新型方法学。为解决 calidoustene (4) 中这一桥环体系所带来的挑战，作者设计了Pummerer/Sakurai 串联反应策略。尽管双环[3.2.1]辛烷通常可由 β-羰基亚砜参与的 Pummerer 反应实现构建，但没有羰基参与的类似反应尚属未解之题。酮酸酯 13 与碘代物 17 在Cs₂CO₃，DMSO 条件下发生烷基化，得到酯18，主产物在 C-10 位呈 R 构型，产率为 64%。其中 C-7 位甲基可能通过空间位阻诱导立体选择性。将 18 用 LiHMDS 去质子化并以 PhNTf₂ 捕获形成的烯醇中间体，再与三甲硅基甲基氯化镁进行 Kumada 偶联反应，引入烯丙基硅基。随后，经 NaIO₄一锅氧化侧链硫醚，得到关键亚砜中间体 12，两步总收率为 60%。

作者在获得亚砜 12 后，开始探索关键的 Pummerer/Sakurai 串联反应（Table 1）。作者首先采用 Ac₂O/DCM 条件，反应失败且仅回收原料（entry 1）。随后作者改用反应性更高的TFAA，可得到目标乙烯基酯 11，但产率仅为 19%且伴随大量副产物（entry 2）。目标化合物 11 的结构通过其对硝基苯甲酸酯衍生物 19 的单晶 X-射线衍射分析得到确认（Scheme 2）。作者进一步分析反应混合物后发现，反应中存在竞争性路径，副反应源自硫鎓离子中间体 α-位的亲核加成以及脱硅反应。为解决这些问题，作者通过系统优化，采用非亲核性阴离子的硅基亲电试剂（如 TMSOTf、TBSOTf）、添加三级胺添加剂（如 DIPEA、TEA）以及严格的控制反应温度，有效抑制了副反应，使目标化合物 11 的产率显著提高（entries 2−6 和 8）。最终，采用 TMSOTf 和 Et₃N 的双重活化体系，成功以 84% 收率获得目标化合物 11，并顺利实现300 mg的放大反应且无效率损失（entry 7）。随后，11 经钠还原脱硫和酯还原（THF/i-PrOH），再通过 IBX 氧化所生成的醇，最终得到醛20，两步总收率为 47%。

在成功合成 AB 环片段 16 和 DE 环片段 20 后，作者采用片段偶联与 Baran–Giese 自由基加成相结合的汇聚策略，完成了 calidoustene (4)的中心 C 环的构建（Scheme 2）。最初作者利用 NiCl₂和 CrCl₂催化的 NHK 偶联反应，将乙烯基三氟甲磺酸酯 16a 与醛 20 连接，随后经 IBX 氧化，得到共轭二烯酮 7，两步总收率为 79%。然而，反应中存在过量 16a二聚副反应的问题。为克服这一限制，作者借鉴 MacMillan 团队开发的金属光氧化还原偶联策略^[5]，实现一步合成烯酮的策略。作者采用 Ir(III)/NiBr₂的双催化体系，在 450 nm 蓝光照射下，直接将乙烯基溴代物 16b 与醛 20 偶联，成功抑制 16b 的二聚反应，得到共轭二烯酮 7，分离收率为 52%（brsm 68%）。

在构建 calidoustene 骨架的下一步中，作者尝试使用 MHAT（metal hydride atom transfer）自由基环化策略，即在 Fe(acac)₃/PhSiH₃ 条件下，诱导自由基形成 C11−C12 键。该条件原先用于 retigeranic acid A 的合成中，然而在该反应体系中，仅以 40% 收率得到目标酮 6，同时伴随着烯烃还原的副反应。这种效率受限主要是由于双环[3.2.1]辛烷骨架内的空间拥挤，阻碍了自由基诱导的 C11−C12 键形成，此外，PhSiH₃ 作为还原剂释放 Fe–H 过快，也促使副反应的发生。酮 6 的结构经 X 射线衍射分析确认，作者成功构建了高度位阻的 C11−C12 键，且 C-11/C-12 位点的立体化学选择性由动力学控制的过渡态所决定。为克服上述局限，作者对反应条件进行了系统优化，最终确定聚甲基硅氧烷（PMHS）为氢源。PMHS 可缓释氢源，有效减少 Fe–H 的积累，同时延长自由基寿命，从而偏向环化路径而非还原副反应。PMHS 的操作稳定性也进一步提升了反应的重复性和可规模放大性。最终确立以 Fe(acac)₃ 和 PMHS 在 60 °C 的 EtOH 中为最佳反应条件，目标酮 6 的产率提升至 56%，同时维持较好的立体选择性。

随后作者聚焦于 B 环的区域选择性脱氢，以构建关键的 C1−C2 双键。作者最初尝试使用 IBX 直接脱氢未果， 反应后几乎定量回收酮 6。随后作者调整策略，通过两步法合成：先以 KHMDS 处理酮 6，随后引入分子氧，生成 α-羟基酮， 随后用 SOCl₂ 或 Burgess 试剂处理，得到目标 Δ^1,2-烯酮 21，同时伴随生成热力学稳定四取代烯烃的 Δ^2,12异构体。然而，由于所得双烯异构体难以分离，使该路线不适于后续转化。随后作者发展替代策略来解决该处的区域选择性，即在酮 6 的β-位进行选择性的官能团化，继而通过retro-Michael 消除反应构建双键。作者借鉴苏伟平团队开发的铜催化 β-官能团化的策略，使用 Cu(OAc)₂、联吡啶和TEMPO，并引入 m-CPBA 作为亲核试剂处理酮 6，意外引发了原位消除反应^[6]。该偶然发现的串联反应高选择性地生成目标烯酮 21，分离收率为 44%（brsm 66%）。

随后作者针对关键的 C-5 β-面甲基的构建也进行了系统尝试。通过 烯酮21 进行亚甲基化及区域与立体选择性加氢，未能奏效，所得产物为不可分离的烯烃异构体混合物，目标产物 calidoustene (4) 仅有微量生成。为克服该挑战，作者采用烯烃保护策略。将 烯酮21 与 m-CPBA 在 DCM 中反应，选择性生成环氧22，收率为 85%，d.r. = 5:1。随后以（甲基三甲硅基）锂与 KHMDS 进行 Peterson 烯化反应，构建环外烯烃，并在二亚胺介导的条件下进行立体选择性氢化还原。该关键转化步骤使用 FeCl₃·6H₂O与水合肼在室温下完成^[7]，同时保留了敏感的环氧结构。该两步法生成的环氧化合物 23 收率为 73%，d.r. = 7:1，正确构建了 C-3 甲基的立体构型。最终，通过在Cp₂TiCl₂ 和锌粉在 40 °C 条件下还原裂解环氧，得到目标天然产物 calidoustene (4)，收率为 81%。所合成的 calidoustene (4) 的¹H 和 ¹³C NMR 谱图及旋光值与文献数据一致。

总结

陈小明和王少华团队首次实现了(−)-calidoustene 的简洁且汇聚式的全合成。该合成路线体现了多项关键突破：(1) 通过立体选择性的 Michael/aldol 串联反应高效构建反式氢化茚烷骨架；(2) 应用串联 Pummerer/Sakurai 环化反应，实现双环[3.2.1]辛烷骨架的快速构建；(3) 采用金属光氧化还原催化的烯酮偶联反应及随后由MHAT 诱导的 Baran−Giese 自由基加成反应，完成中央 C 环的构建，成功形成挑战性的 C11−C12 键并实现该相邻立体中心的精准控制；(4) 后期官能团修饰中，借助铜催化的脱氢反应与二亚胺还原策略，有效实现目标的官能团化。

参考文献

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• [7] Lamani, M.; Ravikumara, G. S.; Prabhu, K. R. Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 1437-1442, DOI: 10.1002/adsc.201200110.

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导读

近日，埃默里大学代明骥团队报道了具有神经营养活性的倍半萜类天然产物（–）-illisimonin A 的不对称全合成。Illisimonin A 拥有独特的笼状五环（5/5/5/5/5）骨架，结构中包含高张力、构建极具挑战性的反式5-5并环与降冰片烷单元。此外，该分子具有七个连续的全取代手性中心，其中包括三个全碳季碳中心，且其中两个彼此相邻。该合成基于模式识别的策略，以(S)-香芹酮通过两步衍生化获得的 5,6-桥环中间体作为起点，并通过五次连续的烯烃转位对桥环骨架进行官能团修饰。其余关键步骤包括串联的 Mukaiyama 水合-转内酯化反应构建 γ-丁内酯，以及分子内aldol反应构建笼状结构，最终以 16 步完成（–）-illisimonin A 的全合成。

Total Synthesis of (−)-Illisimonin A Enabled by Pattern Recognition and Olefin Transposition

B. Xu, Z. Zhang, Mingji Dai*

J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.5c05409.

正文

2017年，庾石山团队从八角属植物 Illicium simonsii 的果实中分离得到 (−)-illisimonin A（1， Figure 1A）^[1]。Illisimonin A 的化学结构包含一个前所未有的笼状 5/5/5/5/5 五环骨架。在这一高度拥挤的环系中，含有一个环张力极大的反式5-5并环单元，该结构在天然产物中极为罕见，且在化学合成上构建极具挑战性。此外，illisimonin A 由15个碳组成的主骨架上还包含七个连续的全取代手性中心，其中三个为全碳季碳中心（C5、C6 与 C9），且其中两个彼此相邻。在生物合成方面，Farnesyl diphosphate（2）是构建 illisimonin A 复杂骨架的关键线性前体，可能经由一系列酶催化的环化与重排（环化酶阶段）以及氧化反应（氧化酶阶段），依次生成 bisabolane（3）、acorane（4）、cedrane（5）和 allo-cedrane（6）等骨架。近期，McCulley 和 Tantillo 的计算化学研究显示，从 allo-cedrane 骨架向 illisimonane 骨架（7）的重排过程需引入特定的氧化态（例如：X = OH）以降低由 6 向 7 转化的能垒。尽管该天然产物的分离收率极低（约 0.000004%），庾石山团队仍从 96 千克 Illicium simonsii 果实中成功获得 4 mg的illisimonin A，用于结构解析及初步生物活性评估。生物活性结果显示，illisimonin A 对缺氧/缺糖诱导的 SH-SY5Y 细胞损伤具有神经保护作用（EC₅₀ ≈ 28 μM），值得进一步研究。

Illicium 类倍半萜因其独特结构与潜在药用价值，受到合成化学与药物化学界广泛关注。Illisimonin A 中 C6–C10 的独特连接方式，使其区别于其他Illicium类倍半萜，如 anisatin、majucin、merrilactone、jiadifenolide 和 11-O-debenzoyltashironin。与这些天然产物类似，illisimonin A 亦因其复杂且富有美感的拓扑结构、潜在治疗价值以及极低的分离产率，引起化学家的浓厚兴趣（Figure 1B）。2019 年，Rychnovsky 与 Burns 团队报道 illisimonin A 的首次全合成^[2]。其合成路线包含以Diels–Alder 反应（8 到 9）、semipinacol 重排（10到 11）以及铁催化的 C–H 氧化（11 到1），最终以 17 步完成消旋体（±）-illisimonin A 的合成，19 步不对称合成(−)-illisimonin A，同时修正了该天然产物的绝对构型。2023 年，Kalesse 团队报道了第二例 (−)-illisimonin A 的全合成^[3]，通过串联 Nazarov—ene 环化反应（12 到 13）及还原性酮-环氧环化反应（C5–C7键）构建关键骨架。该路线同样利用semipinacol 重排与 C–H 氧化来构建关键环系，以28步完成目标分子的全合成。同年，阳铭团队也报道 (−)-illisimonin A 的全合成^[4]，其路线包含分子内 Heck 反应构建 C5 位全碳季碳中心（16到 17），Mukaiyama 水合反应后通过逆狄克曼反应实现 18 向 19 的转化，后期通过分子内aldol反应形成 C6–C10 键及Mukaiyama 水合反应引入 C1 位叔醇，最终以 20 步完成全合成。此外，阳铭团队还提出了一条从 cedrane 骨架出发的不同生物合成路径。这些研究成果展现出 illisimonin A 合成挑战之巨大，也为后续复杂天然产物合成领域的创新奠定了坚实基础。

作者课题组长期致力于具有神经营养活性的天然产物研究。受此驱动，作者将目光投向 illisimonin A。通过模式识别策略（Figure 1C），作者从 illisimonin A（1）中识别出反式氢化茚满单元，并将其映射至作者团队此前在 Crinipellin 全合成中使用的中间体 5,6-桥环化合物 22，该中间体可由 (S)-香芹酮经两步反应制备。作者设想是否可以以 22 为起点实现对 (−)-illisimonin A 的合成，利用六元环中的烯酮立体选择性地在 C5 位构建全碳季碳中心，并通过氧化构建 C7 位酮，再与 C14 位羟基生成缩酮 23。随后在 23 的五元环上选择性氧化 C1 与 C4位，并在 C9 位构建另一个全碳季碳中心。然而，该五元环中唯一的官能团为烯烃，因此如何精准操控不同类型的烯烃化学以实现在上述位点的差异化修饰，将是合成成功的关键。如果能从 23 得到 α-羰基-γ-丁内酯 24，便可借助阳铭团队路线中的分子内aldol反应构建 C6–C10 键。然而，C1 位叔醇的存在可能引发 retro-aldol 或转内酯化等竞争反应。总体而言，该路线可绕过直接构建高张力反式5-5并环单元的难题，并以可由 (S)-香芹酮两步合成得到的 22 为整个合成的起点。主要挑战在于如何从 22 平稳推进至 (−)-illisimonin A。在此，本文详细报道了作者以 22 为起点、14 步实现 (−)-illisimonin A 全合成的研究进展。

首先作者按照之前建立的路线合成化合物22 ，由 (S)-香芹酮（21）出发，经 α-位立体选择性的烯丙基化、RCM反应及差向异构化可顺利得到22（Scheme 1）。随后为在C7 位引入氧化态，采用 H₂O₂/NaOH 条件选择性的对烯酮的双键环氧化，获得单一异构体25，产率为 77%。为引入 C14 位碳原子，使用Wittig 增碳反应生成烯基醚中间体，由于该中间体含有环氧结构，极不稳定，在反应后处理过程中水解并打开环氧，最终生成醛26，产率为 91%。随后，为立体选择性构建的C5 位全碳季碳中心，采用 MeI 和 t-BuOK 条件进行去共轭 α-甲基化，反应从空间位阻较小的凸面进行。同时，C7 位的二级醇也发生O-甲基化。随后还原醛基，得到化合物 27，整体产率为 72%。接着，作者设想通过一项原子经济、氧化还原中性的烯烃迁移异构化反应，生成烯基醚中间体，并进一步与 C14 位的一级醇反应构建 C7 位缩酮。这一串联过程通过加入 Crabtree 催化剂（3 mol%）并在THF中回流顺利完成，既调控了 C7 位的氧化态，又成功构建了第一个桥环结构，并实现 C6 位的所需立体化学，生成化合物 28，可克级规模制备，产率为 65%。

在成功构建桥环缩酮结构后，作者转向对环戊烯单元的精准官能团化。作者尝试了多种路径但均未取得突破，随后他们注意到化合物 28 在空气中可缓慢氧化为烯丙醇，作者推测可能是经由Schenck ene反应所致。随后作者尝试加速该转化过程。在氧气气氛下，加入催化量四苯基卟啉（TPP），在427 nm 波长的光照射下，化合物 28可转化为生过氧化物，随后经三甲基膦还原并一锅乙酰化处理，可顺利得到烯丙醇乙酸酯 29，产率为 89%。这一第二次双键迁移在本合成中具有重要意义，因为其为后续 Ireland–Claisen 重排（29 到30，即第三次双键迁移）奠定了基础。该反应不仅在 C9 位成功引入全碳季碳中心，同时构建所需的羧酸，收率达 93%。所得羧酸随后通过Larock 团队开发的钯催化氧化内酯化策略可以引入 C1 位的氧官能团^[5]，得到内酯化合物 31，产率为 68%。该钯催化环化反应还伴随选择性 β-氢消除，使双键从 C1–C2 迁移至 C2–C3，构成该合成路线中的第四次双键迁移。

此次双键迁移使 C4 位因其处于烯丙位而活性增强，为直接烯丙位 C–H 氧化引入叔醇提供了可能。然而，C4位处于两个全碳季碳中间，其空间位阻极大，该直接烯丙位 C–H 氧化并未成功。为此，作者设想利用热力学控制的双键迁移异构化（第五次双键迁移）将 C2–C3 的双取代烯烃转化为更稳定的 C4–C5 三取代烯烃。然而，这一看似简单的异构化因空间阻碍而难以实现。在一系列过渡金属催化的双键异构化尝试无果后，作者采用 Wendlandt 团队开发的光化学双键异构化的方法^[6]。Wendlandt 团队开发的方法是用于实现逆热力学方向的异构化，依赖十钨酸盐与钴肟（cobaloxime）协同催化，作者推测若能仅利用其中十钨酸盐催化的氢原子攫取步骤生成烯丙基自由基，则有望实现从 31 到 32 的双键的热力学迁移。作者应用 Wendlandt的条件确实能够得到目标产物 32，尽管转化率较低（约 20%）。随后作者进一步研究发现，在该体系中并不需要钴肟（cobaloxime）共催化剂，最终作者采用了与许言团队类似的光化学异构化条件^[7]，在十钨酸钠（NaDT）、三异丙基硅烷硫醇（TripSH）和 370 nm 光照条件下，在丙酮/MeCN 混合溶液中，经三次异构化循环后，可以顺利得到目标产物 32，产率为 45%（第五次双键迁移）。

随后作者对 32 进行钴催化的 Mukaiyama 水合反应，在 C4 位引入所需羟基。继而通过一锅高温转内酯化反应，得到化合物 33，产率为 67%。此时，由于游离叔醇会干扰后续aldol环化反应，故作者将其保护为苄醚，得到化合物 34，产率为 91%。接下来的 C10 位氧化依次采用 MoOPH 进行 α-羟化与 Jones 氧化完成，Jones 氧化同时水解了缩酮生成目标半缩酮35。随后作者通过TBD 催化的aldol环化反应顺利构建 C6–C10 键，得到 36，产率为 61%。最后，Pd/C 催化下氢解苄基，完成从 36 到 (−)-illisimonin A（1）的转化。该路线从 (S)-香芹酮出发共计16 步。

总结

代明骥团队通过模式识别分析，将 (−)-illisimonin A 逆合成追溯至双环中间体 22，该中间体可由 (S)-香芹酮经两步反应合成。作者利用 22 中的烯酮部分，通过环氧化、串联 Wittig增碳反应与水解、以及去共轭烷基化等步骤，成功构建 C5 位的全碳季碳中心，并调控 C7 位的氧化态。在后续构建双环骨架的过程中，作者设计并实现了五次双键迁移反应，依次包括串联环外亚甲烯基–烯基醚异构化与缩酮化、Schenk ene反应、Ireland–Claisen 重排、钯催化的氧化环化，以及十钨酸盐催化的光化学双键异构化，精准完成双环骨架的官能团引入。最终，通过分子内aldol环化反应成功构建笼状结构。综上所述，作者借助这些关键且高效的合成策略，从 (S)-香芹酮 出发，在 16 步反应内成功完成 (−)-illisimonin A 的全合成。

参考文献

• [1] Ma, S.-G.; Li, M.; Lin, M.-B.; Li, L.; Liu, Y.-B.; Qu, J.; Li, Y.; Wang, X.-J.; Wang, R.-B.; Xu, S.; Hou, Q.; Yu, S.-S. Org. Lett. 2017, 19, 6160-6163. DOI: 10.1021/acs.orglett.7b03050.
• [2] Burns, A. S.; Rychnovsky, S. D. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 13295-13300， DOI: 10.1021/jacs.9b05065.
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• [4] Gong, X.; Huang, J.; Sun, X.; Chen, Z.; Yang, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2023, 62, No. e202306367, DOI: 10.1002/anie.202306367.
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• [6] (a) Occhialini, G.; Palani, V.; Wendlandt, A. E. J. Am. Chem.Soc. 2022, 144, 145-152, DOI: 10.1021/jacs.1c12043. (b) Palani, V.; Wendlandt, A. E. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 20053-20061, DOI: 10.1021/jacs.3c06935.
• [7] Chen, K.; Zeng, Q.; Xie, L.; Xue, Z.; Wang, J.; Xu, Y. Nature 2023, 620, 1007-1012, DOI: 10.1038/s41586-023-06347-3.

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导读：

近日，同济大学的徐涛课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种在羰基化合物中同时引入氰基和适宜的C−O活化基团的策略，通过自由基的过程成功实现了非活化脂肪醛的高效脱氧Cyanofunctionalization反应。基于开壳层物种的独特性质，该方法可灵活构建多种化学键，高效引入烷基酮、烯基、烯丙基、卤素、膦基及硫基等官能团。此外，在温和条件下，实现了具有优异底物适用性和官能团兼容性的直接脱氧氰化反应。该方法无需使用剧毒氰化盐或金属催化剂，显著提升了这一简单模块化策略的实用性，为合成多样化腈类化合物及复杂分子的后期修饰提供了普适性的解决方案。

Open-Shell Species Enabled Diverse Deoxygenative Cyanofunctionalization of Aldehydes under Metal-Free Conditions

W. Xu, X. Wu, Y. Chen, T. XU, J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.5c07165.

正文：

氰基凭借其在官能团转化中的多功能性，持续推动着相关合成方法的研究进展。为避免使用剧毒氰化盐或苛刻条件的亲核氰化反应，化学家们已在腈类化合物合成领域取得了多项突破^[1]。尽管研究者已探索卤代物、酸衍生物等不同前体，但利用羰基化合物实现脱氧氰化反应，特别是同时引入氰基和另一个官能团的策略，仍面临严峻挑战。经典Strecker反应虽能实现C-CN与C-N键的构建^[2]，但其依赖非友好试剂且受限于双电子反应本质，导致该策略难以平滑拓展至其他多样性Cyanofunctionalization反应(Scheme 1A)。尽管此类反应产物可作为高度通用的合成子，通过后续官能团转化合成结构复杂的分子，但实现这类策略(尤其是发散性合成路径)的研究仍处于探索不足的状态。前期，徐涛课题组一直致力于开发羰基化合物的脱氧双官能团化反应(DODC)的研究^[3]，涉及将羰基化合物作为烷基自由基的等价物，进而通过自由基化学实现相应的官能团化(Scheme 1B)。基于此，徐涛课题组成功开发了醛的脱氧芳基硼化与脱氧烷基硼化反应。然而，由具有C-O键的低价金属催化剂设计的笼状(caged)自由基中间体，使其形成和转化强烈依赖于所用的金属催化剂。相比之下，若能在这些反应中成功引入自由基物种，将为后续成键过程(如前述的Cyanofunctionalization)提供更广阔的应用潜力与多样性。然而，由于C-O键氧化还原电位高度负值，其直接还原常需克服巨大能障。同时，传统的C-O键活化策略难以应用于羰基化合物以获取自由基。因此，这两种模式都对实现这一目标构成了重大的挑战。近日，同济大学的徐涛课题组报道了一种多样化的醛类化合物的脱氧Cyanofunctionalization反应，该反应在无金属条件下为合成腈类化合物提供了一种模块化且便捷的新方法(Scheme 1C)。

首先，作者采用戊醛1a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Ph₂PCN作为氰源，CsF作为碱，DCE作为溶剂，在室温下反应4 h后，可以几乎定量的收率得到关键的三价P−O中间体。其次，反应体系中继续加入烯醇硅基醚2a作为自由基捕获剂，4CzIPN作为光催化剂，I₂作为碘自由基前体，Cy₂NH作为还原剂，30 W蓝色LED (450−455 nm)作为光源，继续反应12 h后，最终获得85%收率的产物3a。

在上述的最佳反应条件下，作者对脱氧Cyanofunctionalization反应的底物范围进行深入研究(Scheme 2)。首先，一系列不同取代的烯醇硅基醚，均可与多种醛衍生物顺利进行反应，获得相应的产物3a–3k，收率为44-83%。其次，使用芳基烯烃衍生物可促进烯基的引入，获得相应的产物3l–3n，收率为57-72%。使用烯丙基溴衍生物可促进烯丙基的引入，获得相应的产物3o–3p，收率为41-68%。使用Ph₃PCl₂、Ph₃PBr₂与I₂时，可实现相应碳-卤键的构建，获得相应的产物3r–3y，收率为46-88%。此外，在反应体系中加入膦试剂，可以在氧化后获得相应的α-氰基膦氧化物3z、3aa和3bb，收率为47-72%。同时，使用Barton酯，可实现碳-硫键的构建，可以53%的收率得到产物3cc。然而，由于Ph₂PCN与酮或芳香醛之间的第一步加成效率较低，这些底物在现阶段不太适合这种方法。

同时，通过对反应条件的再次优化后，作者还开发了一种脱氧氰基化反应，并对底物的范围进行深入研究(Scheme 3)。首先，在温和的无金属条件下，该策略可耐受多种官能团，如芳基氯化物(4a)、芳基溴化物(4b)、炔烃(4c)、酰胺(4d)、磺酰胺(4e)、Weinreb酰胺(4f)、受保护的胺(4g，4h)、吲哚(4i)和呋喃(4j)结构。其次，该策略还可用于多种复杂分子的后期衍生化，包括药物衍生物和天然产物，获得相应的衍生物4k–4t，收率为55-77%。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究 (Scheme 4)。首先，1b的克级规模实验，同样可以中等至良好的收率得到相应的cyanofunctionalization产物。同时，合成的产物还可进行多种衍生化实验(Scheme 4A)。例如，以化合物3dd为起始原料，可通过直接还原法转化为醇类化合物5a，或经内酯化路径获得内酯类产物5b，亦可合成杂环衍生物5c。化合物3gg含有烯烃结构单元，可通过常规烯烃官能团化反应进一步引入羟基(5d)、硼酸酯基(5e)及硒基(5f)。α-卤代氰基骨架因其丰富的转化路径已得到广泛的研究，可经多途径转化为化合物5g，通过镍催化不对称还原偶联合成手性产物5h，并高效制备联烯5i。化合物4u中的氰基还进一步转化为烷氧羰基(5j)、酰胺类(5k)及烷基胺类(5l)化合物。其次，以醛衍生物1c为底物，通过氰化/半还原两步反应，可以62%的总收率得到化合物5m(引入单碳)，其还可继续进行氰化/半还原两步反应，并以58%的总收率得到化合物5n(引入双碳)(Scheme 4B)。此外，化合物6b作为‌11β-羟类固醇脱氢酶I型酶小分子抑制剂(6c)的关键中间体‌，以往合成需经历涉及剧毒氰化钠的多步反应。本研究方法通过脱氧氰化反应高效制备该中间体6b，所用醛类底物直接源自酸6a(Scheme 4C)。

接下来，作者对反应的机理进行了研究(Scheme 5)。首先，通过自由基抑制实验(Scheme 5A)与自由基钟实验(Scheme 5B)，进一步证明了反应涉及自由基的机理。Light on/off实验排除了自由基链过程的可能性，因为在没有光的情况下没有发生反应(Scheme 5C)。其次，UV−vis光谱表明，Cy₂NH和I₂的混合体系产生了与I₃⁻配合物吻合的特征吸收谱图，该结果与TBA-I₃的标准光谱高度一致(Scheme 5D)。这种中间体在光照下会产生碘自由基，然后碘自由基可以进行自由基加成和β-断裂形成烷基自由基，这可能是无光敏剂条件下反应活性的来源当化合物7在TBA-I₃存在下进行光照时，目标产物的收率达31%，进一步支持了这一假设。此外，氘代实验结果表明，Hantzsch酯作为反应的氢源(Scheme 5E)。

总结：

同济大学的徐涛课题组开发了一种模块化高效合成方法，实现了醛类化合物向官能团化腈类化合物的转化。通过将外源自由基加成策略整合至DODC反应中，CN-取代的烷基自由基可以由羰基化合物顺利产生。利用这些自由基中间体的开壳层特性，在温和的无金属条件下高效构建了广泛的合成有价值的C−C、C−X、C−P、C−S和C−H键。其次，该策略具有底物范围广泛、官能团兼容性出色以及可扩展性等特点。此外，通过后期衍生化、增碳化合物以及药物关键中间体的合成，进一步证明了反应的实用性。

参考文献：

• [1] Y. Shan, X. Zhang, G. Liu, J. Li, Y. Liu, J.Wang, D. Chen, Chem. Commun. 2024, 60, 1546. doi:10.1039/D3CC05880H.
• [2] S. J. Zuend, M. P. Coughlin, M. P. Lalonde, E. N. Jacobsen, Nature 2009, 461, 968. doi:10.1038/nature08484.
• [3] X. Wu, S. Lu, W.Zhong, T. XU, Nat. Commun. 2025, 16, 3628. doi:10.1038/s41467-025-58990-1.

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导读

近日，上海师范大学赵宝国教授和肖晓教授团队在Nature Catalysis上发表了题为[Asymmetric biomimetic aldol reaction of glycinate enables highly efficient synthesis of chiral β-hydroxy-α-amino acid derivatives]论文。受生物体内苏氨酸醛缩酶（threonine aldolase）催化甘氨酸与醛的aldol反应启发，赵宝国教授和肖晓教授团队以0.01 – 1.0 mol%的手性吡哆醛作为催化剂，首次成功实现了甘氨酸酯与醛的仿生不对称Aldol反应，生成了种类繁多的手性β-羟基-α-氨基酯。此外，利用超过1100种醛类化合物，高效多样化的并行不对称合成成功制备出1700多种手性β-羟基-α-氨基酸酯，进而展现出在药物创新中的巨大潜力。梁撼宇博士为论文的第一作者，赵宝国教授，肖晓教授为论文共同通讯作者。

“Asymmetric biomimetic aldol reaction of glycinate enables highly efficient synthesis of chiral β-hydroxy-α-amino acid derivatives.

Hanyu Liang, Peng Ren, Lei Wang, Dongchen Cai, Sheng Gong, Siqi Liu, Xiao Xiao,* Kuiling Ding, and Baoguo Zhao*

Nat. Catal. 2025. Doi: 10.1038/s41929-025-01364-z

正文：

生物转化的本质上与多种生物活性化合物密切相关。高效的仿生催化不仅为构建生物活性的手性分子提供优秀平台，也对药物研发和制药工业具有重要意义。手性β-羟基-α-氨基酸是一类极其重要的生物活性分子，其可通过苏氨酸醛缩酶催化的甘氨酸的Aldol反应构建。许多上市药物均含有手性β-羟基-α-氨基酸或其衍生物的元素，如Figure 1A所示。如1）L–threo–p-甲砜基苯基丝氨酸是合成抗生素甲砜霉素（Thiamphenicol）及其衍生物氟苯尼考（Florfenicol）主要原料；2）氯霉素（chloramphenicol）由L-threo–p-硝基苯基丝氨酸来构建；3）L–threo-3,4-二羟基苯基丝氨酸是合成多巴胺和依利格鲁司的关键前体；4）糖肽类抗生素万古霉素含有两个手性芳基丝氨酸单元。此外，手性β-羟基-α-氨基酸也广泛存在于如鞘脂类、奥佛林、乳胞素等多种生物活性天然产物中。尽管此类化合物的生物活性高且应用广泛，但其高效合成仍然是化学与生物合成领域的重大挑战。目前，已有研究表明，不对称催化在大规模合成该类化合物方面具有一定的潜力。然而目前多数药物仍采用非不对称的甘氨酸-醛aldol缩合反应路线，如氟苯尼考和多巴胺的合成仍依赖保护-拆分-脱保护流程导致产率低、成本高，严重限制了工业化的效率。

苏氨酸醛缩酶（TA）在辅酶 5′-磷酸吡哆醛（PLP）协助下，可一步催化甘氨酸与醛的Aldol反应生成 β-羟基-α-氨基酸，是一种极具吸引力的合成策略（Figure1B）。虽然该反应在特定芳香醛中已有显著进展，但在更广泛醛类底物中的应用仍受限于 β-碳立体选择性低和催化活性不足。上述限制主要源于酶的特异性，进而表明科学家需要开发通用的手性催化剂来构建β-羟基-α-氨基酸。然而，在NH₂未保护的情况下，甘氨酸与醛通过直接不对称aldol缩合反应尚未得到开发。模拟酶促过程实现甘氨酸的不对称Aldol反应，可能为手性β-羟基-α-氨基酸的合成提供一条新的有效路径。如Kuzuhara和Breslow等人利用化学计量比的吡哆醛促进甘氨酸与醛的反应。

近些年来，上海师范大学赵宝国教授团队长期从事于羰基催化未保护伯胺的不对称α-C-H键官能团化研究，成功实现了活化伯胺，如α-氨基酸酯，与不同的亲电试剂的多种不对称转化，例如甘氨酸酯的不对称仿生Mannich反应（Science. 2018, 360, 1438）、仿生Aldol反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 20166）、Michael加成反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 10588)、不对称烯丙基化反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202200850) 、丙氨酸酯的不对称烷基化反应 (ACS Catal. 2023, 13, 9150-9157)以及硝基烯烃的直接不对称α-C加成反应（ Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202506342.），得到一系列手性氨基酸衍生物。对于惰性伯胺如苄胺和炔丙基胺，也成功实现了它们对高活性亲电试剂（如醛、三氟甲基酮和α,β-不饱和酮）的不对称加成 (Nat. Catal. 2022, 5, 1061-1068; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202206111; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 38, 25927–25933)。此外，利用光/钯/吡哆醛三重协同催化策略，成功实现氨基酸酯不对称α-烯丙基化（Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202418910）。但多年研究表明，几乎所有开发的吡哆醛催化剂均未能实现甘氨酸酯与醛的不对称Aldol反应（Figure 1C）。目前，PLP 催化甘氨酸的Aldol反应困难重重（Figure 1D）：1）该反应可逆，可能导致手性 β-羟基-α-氨基酸逆反应生成甘氨酸和醛；2）PLP 可能引发产物差向异构化，因其在作为消旋酶辅酶时也能催化α-氨基酸消旋；3）醛与甘氨酸易形成不可逆亚胺，严重干扰Aldol反应进程。上述因素共同导致酶促及仿生Aldol反应效率低、立体选择性差。

基于羰基催化策略的这一挑战性转化，吡哆醛催化剂必须具备极高活性，以确保Aldol反应快速进行，避免所有不期望的副反应，类似酶在生物系统中的作用机制。作者发现，带有方酰亚胺侧链的吡哆醛催化剂1a在甘氨酸酯的Aldol反应中表现出优异的活性与立体选择性（Figure 1E）。近日，赵宝国教授和肖晓教授团队以0.01 – 1.0 mol%的手性吡哆醛作为催化剂，首次成功实现了甘氨酸酯与醛的仿生不对称Aldol反应，生成了种类繁多的手性β-羟基-α-氨基酯。此外，利用超过1100种醛类化合物，高效多样化的并行不对称合成成功制备出1700多种手性β-羟基-α-氨基酸酯，进而展现出在药物创新中的巨大潜力。相关工作发表于“Nature Catalysis”上。

首先，作者以甘氨酸酯3和2a作为模型底物对反应条件进行了筛选，如Figure 2所示。结果表明：吡哆醛催化剂的侧链结构对反应有显著的影响，尤其影响产物的非对映和对映选择性。在所有筛选的吡哆醛催化剂1a–i中，带有双环酰亚胺侧链的 (R,R)-1a 是最优催化剂，仅以0.1 mol% 催化剂用量，既可以98%转化率、>20:1 dr 和 99% ee，生成手性 β-羟基-α-氨基酸酯 4a。相比之下，其对映异构体 (S,R)-1a 在相同条件下活性和立体选择性均不佳。未甲基化的吡啶催化剂 1d 仅产生微量产物 4a，其因吸电子能力不足，无法有效活化甘氨酸酯 α-C-H 键启动反应。甘氨酸酯的酯基主要影响产率，对立体选择性影响较小；其中叔丁基酯表现最佳。即使使用低至 1.2 当量的叔丁基甘氨酸酯，仍可获得 90% 的满意产率。进一步优化显示，降低温度有助于提高产率，可能是由于低温抑制了甘氨酸酯 3 与醛 2a 的亚胺形成速率。最佳反应温度为 -20°C 至 -30°C，溶剂以四氢呋喃（THF）效果最好。

在最优条件下，作者对醛的底物范围进行了研究，如Figure 3所示。芳香醛和烷基醛可以反应。使用0.1–1.0 mol%的手性催化剂(R,R)-1a，各类取代苄基醛（2a–y）、稠环芳香醛（2z–ab）及杂芳基醛（2ac–ai）均能顺利反应，以77–99%的产率、15:1至>20:1 非对映选择性和96–99.7% ee 对映选择性获得一系列手性β-羟基-α-氨基酸酯（4a–ai）。特别的是，醛的电子性质对反应影响较小，富电子与缺电子底物均具较高活性。对羟基苯甲醛因强供电子性，在该催化体系中反应活性较差，引入Boc保护基能增强其亲电性。Boc可在后处理过程中原位脱除，获得4k和4u两种对羟基苯丙氨酸衍生物。相比芳香醛，烷基醛结构更灵活，易与甘氨酸形成副产物亚胺，导致反应控制更具挑战。然而，(R,R)-1a催化剂仍可高效催化此类反应，生成烷基取代的β-羟基-α-氨基酸酯（4am–bl）。含手性基团的醛也可兼容生成含多个手性中心产物（如4aj、4bk、4bl）。例如，(S)-2bk与(R,R)-1a反应主要生成syn/anti比为7:1的非对映体混合物；而(S,S)-1a则以84%产率生成单一非对映体。双醛基底物（如2ak、2al）可与甘氨酸酯发生双不对称Aldol反应，生成含两个手性中心的β,β’-二羟基-α,α’-二氨基二酯。该反应对多种官能团具有良好的兼容性，包括羟基（如4k、4u）、氯代烷基（如4bd）、保护的氨基（如4bi、4bj、4bl）等。

接下来，作者对该反应的实用性进行了研究，如Figure 4所示。即1）抗生素氟苯尼考的关键中间体L–threo-甲砜基苯基丝氨酸酯（4a）的克级规模合成。仅需0.01 mol%的(S,S)-1a（1.0 mg）作为催化剂，即可实现4-甲砜苯甲醛与甘氨酸酯的Aldol反应以82%的产率、15:1 dr和98% ee获得4a（3.22 g（Figure4A）。相比传统三步法，该方法无需使用硫酸铜和强酸，也无需繁琐的手性拆分，显著提升了步骤和原子经济性，并具备环境优势。；2）ent-多巴胺也可通过该方法高效合成，无需丢弃大量不理想构型产物，也不需要引入和去除复杂保护基，其效率远超工业生产中通常采用的五步法（Figure 4B）；3）手性β-羟基-α-氨基酸酯是有机合成中用途广泛的基础结构。例如，产物4h可根据需求转化为对映体纯的β-羟基-α-氨基酸5、β-羟基-α-氨基醇6、三唑7或氮杂环丙烷9（Figure 4C）；4）（S）-2bl和（R）-2bl为原料，分别使用（R,R）-1a和（S,S）-1a作为催化剂，实现了立体发散合成（Figure 4D），成功获得四种非对映异构体。

最后，作者通过一系列实验对反应机理以及手性起源进行了研究。研究结果表明：1）对照实验表明：手性吡哆醛催化剂侧链中的两个NH基团对反应活性和立体选择性至关重要（Figure 4E）。当用甲基部分保护这些NH基团时，转化率和选择性明显下降，表明侧链中的方酰胺可能参与催化过程；2）反应类似酶促Aldol反应的机理进行（Figure 4E）。吡哆醛（R,R）-1a与甘氨酸酯反应生成醛亚胺10，在碱性条件下其α-C–H键去质子化，形成离域碳负离子11。该中间体对醛3进行不对称加成并水解，最终释放出产物β-羟基-α-氨基酸酯4，并再生催化剂（R,R）-1a；3）对醛和中间体11的过渡态TS-12的DFT研究表明：吡啶环与方酰胺之间存在明显的π-π堆积作用，有助于稳定侧链的构型。联芳基骨架与侧链上的两个芳基取代基共同形成一个催化空腔，有利于醛的结合。吡哆醛部分将甘氨酸酯转化为活性碳负离子，而醛则通过与两个 NH 基团形成的双氢键被侧链活化。两种活化的反应物以特定取向结合，最终由催化剂（R,R）-1a生成具有（2R,3S）构型的 β-羟基-α-氨基酸酯 4。这种协同的双功能催化机制与对醛的精确识别，可能是甘氨酸酯在该仿生羟醛反应中表现出高催化活性和优异立体选择性的关键因素。

另外一方面，作者对该方法在大规模、高多样性平行合成中的适用性进行了研究（Figure 5）。结果显示，仅使用0.2 mol%的吡哆醛1a作为催化剂，即可实现对1,134种芳香醛的平行不对称Aldol反应，成功合成出1,715种结构多样的手性β-羟基-α-氨基酯。其中，581种醛分别以(R,R)-1a和(S,S)-1a为催化剂进行反应，生成对应的对映体产物。尽管底物结构高度多样，仍有78%的反应转化率超过90%，仅有6%的反应转化率低于50%。在非对映选择性方面，60%的产物为单一非对映异构体，仅13%的产物表现出较低的非对映异构比（<10:1）。从反应产物中随机选取82个样品测定其对映体过量值（ee），结果表明所有样品均具有优异的对映选择性，ee值介于96%至99%之间。值得注意的是，41%的醛底物含有杂芳基取代基，且超过99%的羟醛产物为尚未报道的新化合物，构成了一个极具潜力的候选分子库，有望应用于新药研发。此外，该策略还可扩展至手性 β-羟基-α-氨基酸的合成。通过盐酸处理去除 β-羟基-α-氨基酯中的叔丁基保护基，可高效获得多种目标氨基酸，且保持良好的产率及优异的非对映选择性和对映选择性。综上所述，基于仿生羟醛反应的高多样性平行不对称合成策略，不仅在构建具有生物活性的手性分子方面表现出极高的效率，还为药物研发提供了强有力的方法学支持。

总结：

赵宝国教授和肖晓教授团队受生物体内苏氨酸醛缩酶催化甘氨酸与醛的aldol反应启发，赵宝国教授和肖晓教授团队以0.01 – 1.0 mol%的手性吡哆醛作为催化剂，首次成功实现了甘氨酸酯与醛的仿生不对称Aldol反应，生成了种类繁多的手性β-羟基-α-氨基酯。此外，利用超过1100种醛类化合物，高效多样化的并行不对称合成成功制备出1700多种手性β-羟基-α-氨基酸酯，进而展现出在药物创新中的巨大潜力。作为合成这些手性β-羟基-α-氨基酸酯的高效新方法，该反应为创新药物合成和药物发现提供了机会。该工作还展示了生物启发的有机催化在手性合成中的强大能力。

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