导读

近日，兰州大学陈小明和王少华团队首次实现了（−）-Calidoustene 的全合成。该路线的关键步骤包括：通过立体选择性的Michael/Aldol 串联反应构建反式氢化茚烷骨架；利用串联Pummerer/Sakurai环化反应建立双环[3.2.1]辛烷骨架；通过金属光氧化还原催化的烯酮偶联反应及随后由MHAT 诱导的环化反应构筑拥挤的 C 环；并在合成后期通过铜催化的脱氢反应和二亚胺还原策略实现关键的官能团修饰。

Convergent Total Synthesis of (−)-Calidoustene

W. Yao, Z. Liu, H. Ling, H. Wang, H. Zheng, S. Wang*, D. Zhu, S. Zhang, X. Chen*

J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 15963–15969. DOI: 10.1021/jacs.5c03983.

正文

Sesterterpenoid 是一类结构独特的萜类天然产物，其显著特征在于拥有25个碳原子的骨架结构。由于其高度复杂的骨架结构及显著的生物活性，这类化合物在合成化学与药物研究中成为重要的研究对象。尽管广泛存在于自然界中，但其复杂的结构与较低的天然丰度限制了对其的系统性研究。近年来，随着基因组挖掘和生物合成策略的发展，不断有新的 sesterterpenoid 骨架被发现，显著扩展了该类天然产物的结构多样性。Dickschat 及其团队从 Aspergillus calidoustus 中鉴定出一种双功能萜烯合酶，成功实现了两个新型 sesterterpenoid——calidoustene (4) 与 16-hydroxycalidoustene (5) 的生物合成与结构解析，同时还获得了其他一系列结构新颖的 sesterterpenoid（Scheme 1a）^[1]。其中，calidoustene (4) 的结构呈现出独特的五环骨架，可能是由传统的平面 aspergildiene 骨架经重排形成。其骨架左侧包含一个热力学不利的反式氢化茚烷骨架，是该类化合物的典型特征；而右侧则包含一个双环[3.2.1]辛烷骨架，首次在 sesterterpenoid 中被发现。这些结构单元通过一个中央的五元环连接，形成一个空间拥挤的五环核心结构，同时含有九个立体中心，其中包括三个全碳季碳中心（C-10, C-11 与 C-15）。这一独特的张力环系与立体复杂度，使 calidoustene (4) 成为一个在合成上极具挑战性且适用于创新型方法学开发的理想目标。

在逆合成分析中，作者借鉴此前 retigeranic acid A全合成的成功经验（金属氢自由基转移（MHAT）引发的 5-endo–trig 自由基环化^[2]。作者设计了具有 5/6/5/5/6 环系的关键中间体酮6（Scheme 1b）。该中间体可经区域选择性脱氢反应、羰基的烯基化以及后续的立体选择性氢化反应引入 C-3 处的立体构型，从而转化为 calidoustene (4)。从汇聚式合成的角度出发，中间体 6 可由两个复杂片段——烯酮 8 与酯 11 的连接构建而成。C-11 和 C-12 位点的关键立体化学可通过 Nozaki−Hiyama−Kishi（NHK）偶联或金属光氧化还原促进的烯酮交叉偶联反应实现，并通过 MHAT 诱导的 Baran−Giese 自由基环化构建五元 C 环^[3]。热力学不利的反式氢化茚烷8 可由来源于柠檬烯的醛酮化合物 9 经过立体选择性的Michael/Aldol 串联反应构建。而关键的双环[3.2.1]辛烷骨架片段 11，则可通过亚砜12 经 Pummerer/Sakurai 串联环化反应合成^[4]。该 亚砜前体可以通过手性池衍生的酮酸酯 13 经过烷基化、Kumada 偶联和硫氧化反应得到。

（−）-Calidoustene (4) 的全合成起始于反式氢化茚烷骨架（AB 环）的关键结构单元 16 的构建（Scheme 2）。(R)-柠檬烯 (10) 经三步高效转化合成已知缩醛中间体 14，并可实现克级制备。缩醛 14 与 Weinreb 酰胺 15通过 Horner–Wadsworth–Emmons (HWE) 增碳反应后，经甲基锂加成和盐酸水解，顺利得到醛酮化合物 9，总收率为 69%（E/Z = 1.65:1）。E-9 和 Z-9经分离后分别对其进行了后续反式氢化茚烷骨架构建的研究。作者关于烯酮8的初步合成尝试未能成功。随后作者借鉴 Stork、Fallis 和丁寒峰等团队的研究，在 Zr(n-PrO)₄，NaOMe，甲苯条件下中处理 E-9，成功实现 Michael/Aldol 串联反应，以 88% 的产率和 12:1 的d.r. 得到烯酮8。其构型通过衍生化后单晶 X-射线衍射分析确认。为提高整体合成效率，Z-9 可通过在丙酮中用稀盐酸处理回收并转化为 E/Z 混合物（E-9 73%、Z-9 24%、E/Z = 3:1）。烯酮8在 Pd/C 催化下氢化，得到对应的酮。该中间体经 LiHMDS 去质子化原位与 PhNTf₂ 反应，顺利转化为乙烯基三氟甲磺酸酯 16a，总收率 91%。为便于后续转化，16a 与 LiBr 和 Ni 催化剂反应，得到乙烯基溴代物 16b，产率为 90%。

随后作者开始尝试构建右侧双环[3.2.1]辛烷骨架 11（DE 环），该结构在众多生物活性天然产物中普遍存在，并常被用来发展新型方法学。为解决 calidoustene (4) 中这一桥环体系所带来的挑战，作者设计了Pummerer/Sakurai 串联反应策略。尽管双环[3.2.1]辛烷通常可由 β-羰基亚砜参与的 Pummerer 反应实现构建，但没有羰基参与的类似反应尚属未解之题。酮酸酯 13 与碘代物 17 在Cs₂CO₃，DMSO 条件下发生烷基化，得到酯18，主产物在 C-10 位呈 R 构型，产率为 64%。其中 C-7 位甲基可能通过空间位阻诱导立体选择性。将 18 用 LiHMDS 去质子化并以 PhNTf₂ 捕获形成的烯醇中间体，再与三甲硅基甲基氯化镁进行 Kumada 偶联反应，引入烯丙基硅基。随后，经 NaIO₄一锅氧化侧链硫醚，得到关键亚砜中间体 12，两步总收率为 60%。

作者在获得亚砜 12 后，开始探索关键的 Pummerer/Sakurai 串联反应（Table 1）。作者首先采用 Ac₂O/DCM 条件，反应失败且仅回收原料（entry 1）。随后作者改用反应性更高的TFAA，可得到目标乙烯基酯 11，但产率仅为 19%且伴随大量副产物（entry 2）。目标化合物 11 的结构通过其对硝基苯甲酸酯衍生物 19 的单晶 X-射线衍射分析得到确认（Scheme 2）。作者进一步分析反应混合物后发现，反应中存在竞争性路径，副反应源自硫鎓离子中间体 α-位的亲核加成以及脱硅反应。为解决这些问题，作者通过系统优化，采用非亲核性阴离子的硅基亲电试剂（如 TMSOTf、TBSOTf）、添加三级胺添加剂（如 DIPEA、TEA）以及严格的控制反应温度，有效抑制了副反应，使目标化合物 11 的产率显著提高（entries 2−6 和 8）。最终，采用 TMSOTf 和 Et₃N 的双重活化体系，成功以 84% 收率获得目标化合物 11，并顺利实现300 mg的放大反应且无效率损失（entry 7）。随后，11 经钠还原脱硫和酯还原（THF/i-PrOH），再通过 IBX 氧化所生成的醇，最终得到醛20，两步总收率为 47%。

在成功合成 AB 环片段 16 和 DE 环片段 20 后，作者采用片段偶联与 Baran–Giese 自由基加成相结合的汇聚策略，完成了 calidoustene (4)的中心 C 环的构建（Scheme 2）。最初作者利用 NiCl₂和 CrCl₂催化的 NHK 偶联反应，将乙烯基三氟甲磺酸酯 16a 与醛 20 连接，随后经 IBX 氧化，得到共轭二烯酮 7，两步总收率为 79%。然而，反应中存在过量 16a二聚副反应的问题。为克服这一限制，作者借鉴 MacMillan 团队开发的金属光氧化还原偶联策略^[5]，实现一步合成烯酮的策略。作者采用 Ir(III)/NiBr₂的双催化体系，在 450 nm 蓝光照射下，直接将乙烯基溴代物 16b 与醛 20 偶联，成功抑制 16b 的二聚反应，得到共轭二烯酮 7，分离收率为 52%（brsm 68%）。

在构建 calidoustene 骨架的下一步中，作者尝试使用 MHAT（metal hydride atom transfer）自由基环化策略，即在 Fe(acac)₃/PhSiH₃ 条件下，诱导自由基形成 C11−C12 键。该条件原先用于 retigeranic acid A 的合成中，然而在该反应体系中，仅以 40% 收率得到目标酮 6，同时伴随着烯烃还原的副反应。这种效率受限主要是由于双环[3.2.1]辛烷骨架内的空间拥挤，阻碍了自由基诱导的 C11−C12 键形成，此外，PhSiH₃ 作为还原剂释放 Fe–H 过快，也促使副反应的发生。酮 6 的结构经 X 射线衍射分析确认，作者成功构建了高度位阻的 C11−C12 键，且 C-11/C-12 位点的立体化学选择性由动力学控制的过渡态所决定。为克服上述局限，作者对反应条件进行了系统优化，最终确定聚甲基硅氧烷（PMHS）为氢源。PMHS 可缓释氢源，有效减少 Fe–H 的积累，同时延长自由基寿命，从而偏向环化路径而非还原副反应。PMHS 的操作稳定性也进一步提升了反应的重复性和可规模放大性。最终确立以 Fe(acac)₃ 和 PMHS 在 60 °C 的 EtOH 中为最佳反应条件，目标酮 6 的产率提升至 56%，同时维持较好的立体选择性。

随后作者聚焦于 B 环的区域选择性脱氢，以构建关键的 C1−C2 双键。作者最初尝试使用 IBX 直接脱氢未果， 反应后几乎定量回收酮 6。随后作者调整策略，通过两步法合成：先以 KHMDS 处理酮 6，随后引入分子氧，生成 α-羟基酮， 随后用 SOCl₂ 或 Burgess 试剂处理，得到目标 Δ^1,2-烯酮 21，同时伴随生成热力学稳定四取代烯烃的 Δ^2,12异构体。然而，由于所得双烯异构体难以分离，使该路线不适于后续转化。随后作者发展替代策略来解决该处的区域选择性，即在酮 6 的β-位进行选择性的官能团化，继而通过retro-Michael 消除反应构建双键。作者借鉴苏伟平团队开发的铜催化 β-官能团化的策略，使用 Cu(OAc)₂、联吡啶和TEMPO，并引入 m-CPBA 作为亲核试剂处理酮 6，意外引发了原位消除反应^[6]。该偶然发现的串联反应高选择性地生成目标烯酮 21，分离收率为 44%（brsm 66%）。

随后作者针对关键的 C-5 β-面甲基的构建也进行了系统尝试。通过 烯酮21 进行亚甲基化及区域与立体选择性加氢，未能奏效，所得产物为不可分离的烯烃异构体混合物，目标产物 calidoustene (4) 仅有微量生成。为克服该挑战，作者采用烯烃保护策略。将 烯酮21 与 m-CPBA 在 DCM 中反应，选择性生成环氧22，收率为 85%，d.r. = 5:1。随后以（甲基三甲硅基）锂与 KHMDS 进行 Peterson 烯化反应，构建环外烯烃，并在二亚胺介导的条件下进行立体选择性氢化还原。该关键转化步骤使用 FeCl₃·6H₂O与水合肼在室温下完成^[7]，同时保留了敏感的环氧结构。该两步法生成的环氧化合物 23 收率为 73%，d.r. = 7:1，正确构建了 C-3 甲基的立体构型。最终，通过在Cp₂TiCl₂ 和锌粉在 40 °C 条件下还原裂解环氧，得到目标天然产物 calidoustene (4)，收率为 81%。所合成的 calidoustene (4) 的¹H 和 ¹³C NMR 谱图及旋光值与文献数据一致。

总结

陈小明和王少华团队首次实现了(−)-calidoustene 的简洁且汇聚式的全合成。该合成路线体现了多项关键突破：(1) 通过立体选择性的 Michael/aldol 串联反应高效构建反式氢化茚烷骨架；(2) 应用串联 Pummerer/Sakurai 环化反应，实现双环[3.2.1]辛烷骨架的快速构建；(3) 采用金属光氧化还原催化的烯酮偶联反应及随后由MHAT 诱导的 Baran−Giese 自由基加成反应，完成中央 C 环的构建，成功形成挑战性的 C11−C12 键并实现该相邻立体中心的精准控制；(4) 后期官能团修饰中，借助铜催化的脱氢反应与二亚胺还原策略，有效实现目标的官能团化。

参考文献

• [1] Quan, Z.; Hou, A.; Goldfuss, B.; Dickschat, J. S. Angew. Chem., Int. Ed. 2022, 61, No. e202117273, DOI: 10.1002/anie.202117273.
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• [3] Lo, J. C.; Yabe, Y.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 1304-1307,  DOI: 10.1021/ja4117632.
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导读

近日，埃默里大学代明骥团队报道了具有神经营养活性的倍半萜类天然产物（–）-illisimonin A 的不对称全合成。Illisimonin A 拥有独特的笼状五环（5/5/5/5/5）骨架，结构中包含高张力、构建极具挑战性的反式5-5并环与降冰片烷单元。此外，该分子具有七个连续的全取代手性中心，其中包括三个全碳季碳中心，且其中两个彼此相邻。该合成基于模式识别的策略，以(S)-香芹酮通过两步衍生化获得的 5,6-桥环中间体作为起点，并通过五次连续的烯烃转位对桥环骨架进行官能团修饰。其余关键步骤包括串联的 Mukaiyama 水合-转内酯化反应构建 γ-丁内酯，以及分子内aldol反应构建笼状结构，最终以 16 步完成（–）-illisimonin A 的全合成。

Total Synthesis of (−)-Illisimonin A Enabled by Pattern Recognition and Olefin Transposition

B. Xu, Z. Zhang, Mingji Dai*

J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.5c05409.

正文

2017年，庾石山团队从八角属植物 Illicium simonsii 的果实中分离得到 (−)-illisimonin A（1， Figure 1A）^[1]。Illisimonin A 的化学结构包含一个前所未有的笼状 5/5/5/5/5 五环骨架。在这一高度拥挤的环系中，含有一个环张力极大的反式5-5并环单元，该结构在天然产物中极为罕见，且在化学合成上构建极具挑战性。此外，illisimonin A 由15个碳组成的主骨架上还包含七个连续的全取代手性中心，其中三个为全碳季碳中心（C5、C6 与 C9），且其中两个彼此相邻。在生物合成方面，Farnesyl diphosphate（2）是构建 illisimonin A 复杂骨架的关键线性前体，可能经由一系列酶催化的环化与重排（环化酶阶段）以及氧化反应（氧化酶阶段），依次生成 bisabolane（3）、acorane（4）、cedrane（5）和 allo-cedrane（6）等骨架。近期，McCulley 和 Tantillo 的计算化学研究显示，从 allo-cedrane 骨架向 illisimonane 骨架（7）的重排过程需引入特定的氧化态（例如：X = OH）以降低由 6 向 7 转化的能垒。尽管该天然产物的分离收率极低（约 0.000004%），庾石山团队仍从 96 千克 Illicium simonsii 果实中成功获得 4 mg的illisimonin A，用于结构解析及初步生物活性评估。生物活性结果显示，illisimonin A 对缺氧/缺糖诱导的 SH-SY5Y 细胞损伤具有神经保护作用（EC₅₀ ≈ 28 μM），值得进一步研究。

Illicium 类倍半萜因其独特结构与潜在药用价值，受到合成化学与药物化学界广泛关注。Illisimonin A 中 C6–C10 的独特连接方式，使其区别于其他Illicium类倍半萜，如 anisatin、majucin、merrilactone、jiadifenolide 和 11-O-debenzoyltashironin。与这些天然产物类似，illisimonin A 亦因其复杂且富有美感的拓扑结构、潜在治疗价值以及极低的分离产率，引起化学家的浓厚兴趣（Figure 1B）。2019 年，Rychnovsky 与 Burns 团队报道 illisimonin A 的首次全合成^[2]。其合成路线包含以Diels–Alder 反应（8 到 9）、semipinacol 重排（10到 11）以及铁催化的 C–H 氧化（11 到1），最终以 17 步完成消旋体（±）-illisimonin A 的合成，19 步不对称合成(−)-illisimonin A，同时修正了该天然产物的绝对构型。2023 年，Kalesse 团队报道了第二例 (−)-illisimonin A 的全合成^[3]，通过串联 Nazarov—ene 环化反应（12 到 13）及还原性酮-环氧环化反应（C5–C7键）构建关键骨架。该路线同样利用semipinacol 重排与 C–H 氧化来构建关键环系，以28步完成目标分子的全合成。同年，阳铭团队也报道 (−)-illisimonin A 的全合成^[4]，其路线包含分子内 Heck 反应构建 C5 位全碳季碳中心（16到 17），Mukaiyama 水合反应后通过逆狄克曼反应实现 18 向 19 的转化，后期通过分子内aldol反应形成 C6–C10 键及Mukaiyama 水合反应引入 C1 位叔醇，最终以 20 步完成全合成。此外，阳铭团队还提出了一条从 cedrane 骨架出发的不同生物合成路径。这些研究成果展现出 illisimonin A 合成挑战之巨大，也为后续复杂天然产物合成领域的创新奠定了坚实基础。

作者课题组长期致力于具有神经营养活性的天然产物研究。受此驱动，作者将目光投向 illisimonin A。通过模式识别策略（Figure 1C），作者从 illisimonin A（1）中识别出反式氢化茚满单元，并将其映射至作者团队此前在 Crinipellin 全合成中使用的中间体 5,6-桥环化合物 22，该中间体可由 (S)-香芹酮经两步反应制备。作者设想是否可以以 22 为起点实现对 (−)-illisimonin A 的合成，利用六元环中的烯酮立体选择性地在 C5 位构建全碳季碳中心，并通过氧化构建 C7 位酮，再与 C14 位羟基生成缩酮 23。随后在 23 的五元环上选择性氧化 C1 与 C4位，并在 C9 位构建另一个全碳季碳中心。然而，该五元环中唯一的官能团为烯烃，因此如何精准操控不同类型的烯烃化学以实现在上述位点的差异化修饰，将是合成成功的关键。如果能从 23 得到 α-羰基-γ-丁内酯 24，便可借助阳铭团队路线中的分子内aldol反应构建 C6–C10 键。然而，C1 位叔醇的存在可能引发 retro-aldol 或转内酯化等竞争反应。总体而言，该路线可绕过直接构建高张力反式5-5并环单元的难题，并以可由 (S)-香芹酮两步合成得到的 22 为整个合成的起点。主要挑战在于如何从 22 平稳推进至 (−)-illisimonin A。在此，本文详细报道了作者以 22 为起点、14 步实现 (−)-illisimonin A 全合成的研究进展。

首先作者按照之前建立的路线合成化合物22 ，由 (S)-香芹酮（21）出发，经 α-位立体选择性的烯丙基化、RCM反应及差向异构化可顺利得到22（Scheme 1）。随后为在C7 位引入氧化态，采用 H₂O₂/NaOH 条件选择性的对烯酮的双键环氧化，获得单一异构体25，产率为 77%。为引入 C14 位碳原子，使用Wittig 增碳反应生成烯基醚中间体，由于该中间体含有环氧结构，极不稳定，在反应后处理过程中水解并打开环氧，最终生成醛26，产率为 91%。随后，为立体选择性构建的C5 位全碳季碳中心，采用 MeI 和 t-BuOK 条件进行去共轭 α-甲基化，反应从空间位阻较小的凸面进行。同时，C7 位的二级醇也发生O-甲基化。随后还原醛基，得到化合物 27，整体产率为 72%。接着，作者设想通过一项原子经济、氧化还原中性的烯烃迁移异构化反应，生成烯基醚中间体，并进一步与 C14 位的一级醇反应构建 C7 位缩酮。这一串联过程通过加入 Crabtree 催化剂（3 mol%）并在THF中回流顺利完成，既调控了 C7 位的氧化态，又成功构建了第一个桥环结构，并实现 C6 位的所需立体化学，生成化合物 28，可克级规模制备，产率为 65%。

在成功构建桥环缩酮结构后，作者转向对环戊烯单元的精准官能团化。作者尝试了多种路径但均未取得突破，随后他们注意到化合物 28 在空气中可缓慢氧化为烯丙醇，作者推测可能是经由Schenck ene反应所致。随后作者尝试加速该转化过程。在氧气气氛下，加入催化量四苯基卟啉（TPP），在427 nm 波长的光照射下，化合物 28可转化为生过氧化物，随后经三甲基膦还原并一锅乙酰化处理，可顺利得到烯丙醇乙酸酯 29，产率为 89%。这一第二次双键迁移在本合成中具有重要意义，因为其为后续 Ireland–Claisen 重排（29 到30，即第三次双键迁移）奠定了基础。该反应不仅在 C9 位成功引入全碳季碳中心，同时构建所需的羧酸，收率达 93%。所得羧酸随后通过Larock 团队开发的钯催化氧化内酯化策略可以引入 C1 位的氧官能团^[5]，得到内酯化合物 31，产率为 68%。该钯催化环化反应还伴随选择性 β-氢消除，使双键从 C1–C2 迁移至 C2–C3，构成该合成路线中的第四次双键迁移。

此次双键迁移使 C4 位因其处于烯丙位而活性增强，为直接烯丙位 C–H 氧化引入叔醇提供了可能。然而，C4位处于两个全碳季碳中间，其空间位阻极大，该直接烯丙位 C–H 氧化并未成功。为此，作者设想利用热力学控制的双键迁移异构化（第五次双键迁移）将 C2–C3 的双取代烯烃转化为更稳定的 C4–C5 三取代烯烃。然而，这一看似简单的异构化因空间阻碍而难以实现。在一系列过渡金属催化的双键异构化尝试无果后，作者采用 Wendlandt 团队开发的光化学双键异构化的方法^[6]。Wendlandt 团队开发的方法是用于实现逆热力学方向的异构化，依赖十钨酸盐与钴肟（cobaloxime）协同催化，作者推测若能仅利用其中十钨酸盐催化的氢原子攫取步骤生成烯丙基自由基，则有望实现从 31 到 32 的双键的热力学迁移。作者应用 Wendlandt的条件确实能够得到目标产物 32，尽管转化率较低（约 20%）。随后作者进一步研究发现，在该体系中并不需要钴肟（cobaloxime）共催化剂，最终作者采用了与许言团队类似的光化学异构化条件^[7]，在十钨酸钠（NaDT）、三异丙基硅烷硫醇（TripSH）和 370 nm 光照条件下，在丙酮/MeCN 混合溶液中，经三次异构化循环后，可以顺利得到目标产物 32，产率为 45%（第五次双键迁移）。

随后作者对 32 进行钴催化的 Mukaiyama 水合反应，在 C4 位引入所需羟基。继而通过一锅高温转内酯化反应，得到化合物 33，产率为 67%。此时，由于游离叔醇会干扰后续aldol环化反应，故作者将其保护为苄醚，得到化合物 34，产率为 91%。接下来的 C10 位氧化依次采用 MoOPH 进行 α-羟化与 Jones 氧化完成，Jones 氧化同时水解了缩酮生成目标半缩酮35。随后作者通过TBD 催化的aldol环化反应顺利构建 C6–C10 键，得到 36，产率为 61%。最后，Pd/C 催化下氢解苄基，完成从 36 到 (−)-illisimonin A（1）的转化。该路线从 (S)-香芹酮出发共计16 步。

总结

代明骥团队通过模式识别分析，将 (−)-illisimonin A 逆合成追溯至双环中间体 22，该中间体可由 (S)-香芹酮经两步反应合成。作者利用 22 中的烯酮部分，通过环氧化、串联 Wittig增碳反应与水解、以及去共轭烷基化等步骤，成功构建 C5 位的全碳季碳中心，并调控 C7 位的氧化态。在后续构建双环骨架的过程中，作者设计并实现了五次双键迁移反应，依次包括串联环外亚甲烯基–烯基醚异构化与缩酮化、Schenk ene反应、Ireland–Claisen 重排、钯催化的氧化环化，以及十钨酸盐催化的光化学双键异构化，精准完成双环骨架的官能团引入。最终，通过分子内aldol环化反应成功构建笼状结构。综上所述，作者借助这些关键且高效的合成策略，从 (S)-香芹酮 出发，在 16 步反应内成功完成 (−)-illisimonin A 的全合成。

参考文献

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• [7] Chen, K.; Zeng, Q.; Xie, L.; Xue, Z.; Wang, J.; Xu, Y. Nature 2023, 620, 1007-1012, DOI: 10.1038/s41586-023-06347-3.

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导读：

近日，同济大学的徐涛课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种在羰基化合物中同时引入氰基和适宜的C−O活化基团的策略，通过自由基的过程成功实现了非活化脂肪醛的高效脱氧Cyanofunctionalization反应。基于开壳层物种的独特性质，该方法可灵活构建多种化学键，高效引入烷基酮、烯基、烯丙基、卤素、膦基及硫基等官能团。此外，在温和条件下，实现了具有优异底物适用性和官能团兼容性的直接脱氧氰化反应。该方法无需使用剧毒氰化盐或金属催化剂，显著提升了这一简单模块化策略的实用性，为合成多样化腈类化合物及复杂分子的后期修饰提供了普适性的解决方案。

Open-Shell Species Enabled Diverse Deoxygenative Cyanofunctionalization of Aldehydes under Metal-Free Conditions

W. Xu, X. Wu, Y. Chen, T. XU, J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.5c07165.

正文：

氰基凭借其在官能团转化中的多功能性，持续推动着相关合成方法的研究进展。为避免使用剧毒氰化盐或苛刻条件的亲核氰化反应，化学家们已在腈类化合物合成领域取得了多项突破^[1]。尽管研究者已探索卤代物、酸衍生物等不同前体，但利用羰基化合物实现脱氧氰化反应，特别是同时引入氰基和另一个官能团的策略，仍面临严峻挑战。经典Strecker反应虽能实现C-CN与C-N键的构建^[2]，但其依赖非友好试剂且受限于双电子反应本质，导致该策略难以平滑拓展至其他多样性Cyanofunctionalization反应(Scheme 1A)。尽管此类反应产物可作为高度通用的合成子，通过后续官能团转化合成结构复杂的分子，但实现这类策略(尤其是发散性合成路径)的研究仍处于探索不足的状态。前期，徐涛课题组一直致力于开发羰基化合物的脱氧双官能团化反应(DODC)的研究^[3]，涉及将羰基化合物作为烷基自由基的等价物，进而通过自由基化学实现相应的官能团化(Scheme 1B)。基于此，徐涛课题组成功开发了醛的脱氧芳基硼化与脱氧烷基硼化反应。然而，由具有C-O键的低价金属催化剂设计的笼状(caged)自由基中间体，使其形成和转化强烈依赖于所用的金属催化剂。相比之下，若能在这些反应中成功引入自由基物种，将为后续成键过程(如前述的Cyanofunctionalization)提供更广阔的应用潜力与多样性。然而，由于C-O键氧化还原电位高度负值，其直接还原常需克服巨大能障。同时，传统的C-O键活化策略难以应用于羰基化合物以获取自由基。因此，这两种模式都对实现这一目标构成了重大的挑战。近日，同济大学的徐涛课题组报道了一种多样化的醛类化合物的脱氧Cyanofunctionalization反应，该反应在无金属条件下为合成腈类化合物提供了一种模块化且便捷的新方法(Scheme 1C)。

首先，作者采用戊醛1a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Ph₂PCN作为氰源，CsF作为碱，DCE作为溶剂，在室温下反应4 h后，可以几乎定量的收率得到关键的三价P−O中间体。其次，反应体系中继续加入烯醇硅基醚2a作为自由基捕获剂，4CzIPN作为光催化剂，I₂作为碘自由基前体，Cy₂NH作为还原剂，30 W蓝色LED (450−455 nm)作为光源，继续反应12 h后，最终获得85%收率的产物3a。

在上述的最佳反应条件下，作者对脱氧Cyanofunctionalization反应的底物范围进行深入研究(Scheme 2)。首先，一系列不同取代的烯醇硅基醚，均可与多种醛衍生物顺利进行反应，获得相应的产物3a–3k，收率为44-83%。其次，使用芳基烯烃衍生物可促进烯基的引入，获得相应的产物3l–3n，收率为57-72%。使用烯丙基溴衍生物可促进烯丙基的引入，获得相应的产物3o–3p，收率为41-68%。使用Ph₃PCl₂、Ph₃PBr₂与I₂时，可实现相应碳-卤键的构建，获得相应的产物3r–3y，收率为46-88%。此外，在反应体系中加入膦试剂，可以在氧化后获得相应的α-氰基膦氧化物3z、3aa和3bb，收率为47-72%。同时，使用Barton酯，可实现碳-硫键的构建，可以53%的收率得到产物3cc。然而，由于Ph₂PCN与酮或芳香醛之间的第一步加成效率较低，这些底物在现阶段不太适合这种方法。

同时，通过对反应条件的再次优化后，作者还开发了一种脱氧氰基化反应，并对底物的范围进行深入研究(Scheme 3)。首先，在温和的无金属条件下，该策略可耐受多种官能团，如芳基氯化物(4a)、芳基溴化物(4b)、炔烃(4c)、酰胺(4d)、磺酰胺(4e)、Weinreb酰胺(4f)、受保护的胺(4g，4h)、吲哚(4i)和呋喃(4j)结构。其次，该策略还可用于多种复杂分子的后期衍生化，包括药物衍生物和天然产物，获得相应的衍生物4k–4t，收率为55-77%。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究 (Scheme 4)。首先，1b的克级规模实验，同样可以中等至良好的收率得到相应的cyanofunctionalization产物。同时，合成的产物还可进行多种衍生化实验(Scheme 4A)。例如，以化合物3dd为起始原料，可通过直接还原法转化为醇类化合物5a，或经内酯化路径获得内酯类产物5b，亦可合成杂环衍生物5c。化合物3gg含有烯烃结构单元，可通过常规烯烃官能团化反应进一步引入羟基(5d)、硼酸酯基(5e)及硒基(5f)。α-卤代氰基骨架因其丰富的转化路径已得到广泛的研究，可经多途径转化为化合物5g，通过镍催化不对称还原偶联合成手性产物5h，并高效制备联烯5i。化合物4u中的氰基还进一步转化为烷氧羰基(5j)、酰胺类(5k)及烷基胺类(5l)化合物。其次，以醛衍生物1c为底物，通过氰化/半还原两步反应，可以62%的总收率得到化合物5m(引入单碳)，其还可继续进行氰化/半还原两步反应，并以58%的总收率得到化合物5n(引入双碳)(Scheme 4B)。此外，化合物6b作为‌11β-羟类固醇脱氢酶I型酶小分子抑制剂(6c)的关键中间体‌，以往合成需经历涉及剧毒氰化钠的多步反应。本研究方法通过脱氧氰化反应高效制备该中间体6b，所用醛类底物直接源自酸6a(Scheme 4C)。

接下来，作者对反应的机理进行了研究(Scheme 5)。首先，通过自由基抑制实验(Scheme 5A)与自由基钟实验(Scheme 5B)，进一步证明了反应涉及自由基的机理。Light on/off实验排除了自由基链过程的可能性，因为在没有光的情况下没有发生反应(Scheme 5C)。其次，UV−vis光谱表明，Cy₂NH和I₂的混合体系产生了与I₃⁻配合物吻合的特征吸收谱图，该结果与TBA-I₃的标准光谱高度一致(Scheme 5D)。这种中间体在光照下会产生碘自由基，然后碘自由基可以进行自由基加成和β-断裂形成烷基自由基，这可能是无光敏剂条件下反应活性的来源当化合物7在TBA-I₃存在下进行光照时，目标产物的收率达31%，进一步支持了这一假设。此外，氘代实验结果表明，Hantzsch酯作为反应的氢源(Scheme 5E)。

总结：

同济大学的徐涛课题组开发了一种模块化高效合成方法，实现了醛类化合物向官能团化腈类化合物的转化。通过将外源自由基加成策略整合至DODC反应中，CN-取代的烷基自由基可以由羰基化合物顺利产生。利用这些自由基中间体的开壳层特性，在温和的无金属条件下高效构建了广泛的合成有价值的C−C、C−X、C−P、C−S和C−H键。其次，该策略具有底物范围广泛、官能团兼容性出色以及可扩展性等特点。此外，通过后期衍生化、增碳化合物以及药物关键中间体的合成，进一步证明了反应的实用性。

参考文献：

• [1] Y. Shan, X. Zhang, G. Liu, J. Li, Y. Liu, J.Wang, D. Chen, Chem. Commun. 2024, 60, 1546. doi:10.1039/D3CC05880H.
• [2] S. J. Zuend, M. P. Coughlin, M. P. Lalonde, E. N. Jacobsen, Nature 2009, 461, 968. doi:10.1038/nature08484.
• [3] X. Wu, S. Lu, W.Zhong, T. XU, Nat. Commun. 2025, 16, 3628. doi:10.1038/s41467-025-58990-1.

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导读

近日，上海师范大学赵宝国教授和肖晓教授团队在Nature Catalysis上发表了题为[Asymmetric biomimetic aldol reaction of glycinate enables highly efficient synthesis of chiral β-hydroxy-α-amino acid derivatives]论文。受生物体内苏氨酸醛缩酶（threonine aldolase）催化甘氨酸与醛的aldol反应启发，赵宝国教授和肖晓教授团队以0.01 – 1.0 mol%的手性吡哆醛作为催化剂，首次成功实现了甘氨酸酯与醛的仿生不对称Aldol反应，生成了种类繁多的手性β-羟基-α-氨基酯。此外，利用超过1100种醛类化合物，高效多样化的并行不对称合成成功制备出1700多种手性β-羟基-α-氨基酸酯，进而展现出在药物创新中的巨大潜力。梁撼宇博士为论文的第一作者，赵宝国教授，肖晓教授为论文共同通讯作者。

“Asymmetric biomimetic aldol reaction of glycinate enables highly efficient synthesis of chiral β-hydroxy-α-amino acid derivatives.

Hanyu Liang, Peng Ren, Lei Wang, Dongchen Cai, Sheng Gong, Siqi Liu, Xiao Xiao,* Kuiling Ding, and Baoguo Zhao*

Nat. Catal. 2025. Doi: 10.1038/s41929-025-01364-z

正文：

生物转化的本质上与多种生物活性化合物密切相关。高效的仿生催化不仅为构建生物活性的手性分子提供优秀平台，也对药物研发和制药工业具有重要意义。手性β-羟基-α-氨基酸是一类极其重要的生物活性分子，其可通过苏氨酸醛缩酶催化的甘氨酸的Aldol反应构建。许多上市药物均含有手性β-羟基-α-氨基酸或其衍生物的元素，如Figure 1A所示。如1）L–threo–p-甲砜基苯基丝氨酸是合成抗生素甲砜霉素（Thiamphenicol）及其衍生物氟苯尼考（Florfenicol）主要原料；2）氯霉素（chloramphenicol）由L-threo–p-硝基苯基丝氨酸来构建；3）L–threo-3,4-二羟基苯基丝氨酸是合成多巴胺和依利格鲁司的关键前体；4）糖肽类抗生素万古霉素含有两个手性芳基丝氨酸单元。此外，手性β-羟基-α-氨基酸也广泛存在于如鞘脂类、奥佛林、乳胞素等多种生物活性天然产物中。尽管此类化合物的生物活性高且应用广泛，但其高效合成仍然是化学与生物合成领域的重大挑战。目前，已有研究表明，不对称催化在大规模合成该类化合物方面具有一定的潜力。然而目前多数药物仍采用非不对称的甘氨酸-醛aldol缩合反应路线，如氟苯尼考和多巴胺的合成仍依赖保护-拆分-脱保护流程导致产率低、成本高，严重限制了工业化的效率。

苏氨酸醛缩酶（TA）在辅酶 5′-磷酸吡哆醛（PLP）协助下，可一步催化甘氨酸与醛的Aldol反应生成 β-羟基-α-氨基酸，是一种极具吸引力的合成策略（Figure1B）。虽然该反应在特定芳香醛中已有显著进展，但在更广泛醛类底物中的应用仍受限于 β-碳立体选择性低和催化活性不足。上述限制主要源于酶的特异性，进而表明科学家需要开发通用的手性催化剂来构建β-羟基-α-氨基酸。然而，在NH₂未保护的情况下，甘氨酸与醛通过直接不对称aldol缩合反应尚未得到开发。模拟酶促过程实现甘氨酸的不对称Aldol反应，可能为手性β-羟基-α-氨基酸的合成提供一条新的有效路径。如Kuzuhara和Breslow等人利用化学计量比的吡哆醛促进甘氨酸与醛的反应。

近些年来，上海师范大学赵宝国教授团队长期从事于羰基催化未保护伯胺的不对称α-C-H键官能团化研究，成功实现了活化伯胺，如α-氨基酸酯，与不同的亲电试剂的多种不对称转化，例如甘氨酸酯的不对称仿生Mannich反应（Science. 2018, 360, 1438）、仿生Aldol反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 20166）、Michael加成反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 10588)、不对称烯丙基化反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202200850) 、丙氨酸酯的不对称烷基化反应 (ACS Catal. 2023, 13, 9150-9157)以及硝基烯烃的直接不对称α-C加成反应（ Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202506342.），得到一系列手性氨基酸衍生物。对于惰性伯胺如苄胺和炔丙基胺，也成功实现了它们对高活性亲电试剂（如醛、三氟甲基酮和α,β-不饱和酮）的不对称加成 (Nat. Catal. 2022, 5, 1061-1068; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202206111; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 38, 25927–25933)。此外，利用光/钯/吡哆醛三重协同催化策略，成功实现氨基酸酯不对称α-烯丙基化（Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202418910）。但多年研究表明，几乎所有开发的吡哆醛催化剂均未能实现甘氨酸酯与醛的不对称Aldol反应（Figure 1C）。目前，PLP 催化甘氨酸的Aldol反应困难重重（Figure 1D）：1）该反应可逆，可能导致手性 β-羟基-α-氨基酸逆反应生成甘氨酸和醛；2）PLP 可能引发产物差向异构化，因其在作为消旋酶辅酶时也能催化α-氨基酸消旋；3）醛与甘氨酸易形成不可逆亚胺，严重干扰Aldol反应进程。上述因素共同导致酶促及仿生Aldol反应效率低、立体选择性差。

基于羰基催化策略的这一挑战性转化，吡哆醛催化剂必须具备极高活性，以确保Aldol反应快速进行，避免所有不期望的副反应，类似酶在生物系统中的作用机制。作者发现，带有方酰亚胺侧链的吡哆醛催化剂1a在甘氨酸酯的Aldol反应中表现出优异的活性与立体选择性（Figure 1E）。近日，赵宝国教授和肖晓教授团队以0.01 – 1.0 mol%的手性吡哆醛作为催化剂，首次成功实现了甘氨酸酯与醛的仿生不对称Aldol反应，生成了种类繁多的手性β-羟基-α-氨基酯。此外，利用超过1100种醛类化合物，高效多样化的并行不对称合成成功制备出1700多种手性β-羟基-α-氨基酸酯，进而展现出在药物创新中的巨大潜力。相关工作发表于“Nature Catalysis”上。

首先，作者以甘氨酸酯3和2a作为模型底物对反应条件进行了筛选，如Figure 2所示。结果表明：吡哆醛催化剂的侧链结构对反应有显著的影响，尤其影响产物的非对映和对映选择性。在所有筛选的吡哆醛催化剂1a–i中，带有双环酰亚胺侧链的 (R,R)-1a 是最优催化剂，仅以0.1 mol% 催化剂用量，既可以98%转化率、>20:1 dr 和 99% ee，生成手性 β-羟基-α-氨基酸酯 4a。相比之下，其对映异构体 (S,R)-1a 在相同条件下活性和立体选择性均不佳。未甲基化的吡啶催化剂 1d 仅产生微量产物 4a，其因吸电子能力不足，无法有效活化甘氨酸酯 α-C-H 键启动反应。甘氨酸酯的酯基主要影响产率，对立体选择性影响较小；其中叔丁基酯表现最佳。即使使用低至 1.2 当量的叔丁基甘氨酸酯，仍可获得 90% 的满意产率。进一步优化显示，降低温度有助于提高产率，可能是由于低温抑制了甘氨酸酯 3 与醛 2a 的亚胺形成速率。最佳反应温度为 -20°C 至 -30°C，溶剂以四氢呋喃（THF）效果最好。

在最优条件下，作者对醛的底物范围进行了研究，如Figure 3所示。芳香醛和烷基醛可以反应。使用0.1–1.0 mol%的手性催化剂(R,R)-1a，各类取代苄基醛（2a–y）、稠环芳香醛（2z–ab）及杂芳基醛（2ac–ai）均能顺利反应，以77–99%的产率、15:1至>20:1 非对映选择性和96–99.7% ee 对映选择性获得一系列手性β-羟基-α-氨基酸酯（4a–ai）。特别的是，醛的电子性质对反应影响较小，富电子与缺电子底物均具较高活性。对羟基苯甲醛因强供电子性，在该催化体系中反应活性较差，引入Boc保护基能增强其亲电性。Boc可在后处理过程中原位脱除，获得4k和4u两种对羟基苯丙氨酸衍生物。相比芳香醛，烷基醛结构更灵活，易与甘氨酸形成副产物亚胺，导致反应控制更具挑战。然而，(R,R)-1a催化剂仍可高效催化此类反应，生成烷基取代的β-羟基-α-氨基酸酯（4am–bl）。含手性基团的醛也可兼容生成含多个手性中心产物（如4aj、4bk、4bl）。例如，(S)-2bk与(R,R)-1a反应主要生成syn/anti比为7:1的非对映体混合物；而(S,S)-1a则以84%产率生成单一非对映体。双醛基底物（如2ak、2al）可与甘氨酸酯发生双不对称Aldol反应，生成含两个手性中心的β,β’-二羟基-α,α’-二氨基二酯。该反应对多种官能团具有良好的兼容性，包括羟基（如4k、4u）、氯代烷基（如4bd）、保护的氨基（如4bi、4bj、4bl）等。

接下来，作者对该反应的实用性进行了研究，如Figure 4所示。即1）抗生素氟苯尼考的关键中间体L–threo-甲砜基苯基丝氨酸酯（4a）的克级规模合成。仅需0.01 mol%的(S,S)-1a（1.0 mg）作为催化剂，即可实现4-甲砜苯甲醛与甘氨酸酯的Aldol反应以82%的产率、15:1 dr和98% ee获得4a（3.22 g（Figure4A）。相比传统三步法，该方法无需使用硫酸铜和强酸，也无需繁琐的手性拆分，显著提升了步骤和原子经济性，并具备环境优势。；2）ent-多巴胺也可通过该方法高效合成，无需丢弃大量不理想构型产物，也不需要引入和去除复杂保护基，其效率远超工业生产中通常采用的五步法（Figure 4B）；3）手性β-羟基-α-氨基酸酯是有机合成中用途广泛的基础结构。例如，产物4h可根据需求转化为对映体纯的β-羟基-α-氨基酸5、β-羟基-α-氨基醇6、三唑7或氮杂环丙烷9（Figure 4C）；4）（S）-2bl和（R）-2bl为原料，分别使用（R,R）-1a和（S,S）-1a作为催化剂，实现了立体发散合成（Figure 4D），成功获得四种非对映异构体。

最后，作者通过一系列实验对反应机理以及手性起源进行了研究。研究结果表明：1）对照实验表明：手性吡哆醛催化剂侧链中的两个NH基团对反应活性和立体选择性至关重要（Figure 4E）。当用甲基部分保护这些NH基团时，转化率和选择性明显下降，表明侧链中的方酰胺可能参与催化过程；2）反应类似酶促Aldol反应的机理进行（Figure 4E）。吡哆醛（R,R）-1a与甘氨酸酯反应生成醛亚胺10，在碱性条件下其α-C–H键去质子化，形成离域碳负离子11。该中间体对醛3进行不对称加成并水解，最终释放出产物β-羟基-α-氨基酸酯4，并再生催化剂（R,R）-1a；3）对醛和中间体11的过渡态TS-12的DFT研究表明：吡啶环与方酰胺之间存在明显的π-π堆积作用，有助于稳定侧链的构型。联芳基骨架与侧链上的两个芳基取代基共同形成一个催化空腔，有利于醛的结合。吡哆醛部分将甘氨酸酯转化为活性碳负离子，而醛则通过与两个 NH 基团形成的双氢键被侧链活化。两种活化的反应物以特定取向结合，最终由催化剂（R,R）-1a生成具有（2R,3S）构型的 β-羟基-α-氨基酸酯 4。这种协同的双功能催化机制与对醛的精确识别，可能是甘氨酸酯在该仿生羟醛反应中表现出高催化活性和优异立体选择性的关键因素。

另外一方面，作者对该方法在大规模、高多样性平行合成中的适用性进行了研究（Figure 5）。结果显示，仅使用0.2 mol%的吡哆醛1a作为催化剂，即可实现对1,134种芳香醛的平行不对称Aldol反应，成功合成出1,715种结构多样的手性β-羟基-α-氨基酯。其中，581种醛分别以(R,R)-1a和(S,S)-1a为催化剂进行反应，生成对应的对映体产物。尽管底物结构高度多样，仍有78%的反应转化率超过90%，仅有6%的反应转化率低于50%。在非对映选择性方面，60%的产物为单一非对映异构体，仅13%的产物表现出较低的非对映异构比（<10:1）。从反应产物中随机选取82个样品测定其对映体过量值（ee），结果表明所有样品均具有优异的对映选择性，ee值介于96%至99%之间。值得注意的是，41%的醛底物含有杂芳基取代基，且超过99%的羟醛产物为尚未报道的新化合物，构成了一个极具潜力的候选分子库，有望应用于新药研发。此外，该策略还可扩展至手性 β-羟基-α-氨基酸的合成。通过盐酸处理去除 β-羟基-α-氨基酯中的叔丁基保护基，可高效获得多种目标氨基酸，且保持良好的产率及优异的非对映选择性和对映选择性。综上所述，基于仿生羟醛反应的高多样性平行不对称合成策略，不仅在构建具有生物活性的手性分子方面表现出极高的效率，还为药物研发提供了强有力的方法学支持。

总结：

赵宝国教授和肖晓教授团队受生物体内苏氨酸醛缩酶催化甘氨酸与醛的aldol反应启发，赵宝国教授和肖晓教授团队以0.01 – 1.0 mol%的手性吡哆醛作为催化剂，首次成功实现了甘氨酸酯与醛的仿生不对称Aldol反应，生成了种类繁多的手性β-羟基-α-氨基酯。此外，利用超过1100种醛类化合物，高效多样化的并行不对称合成成功制备出1700多种手性β-羟基-α-氨基酸酯，进而展现出在药物创新中的巨大潜力。作为合成这些手性β-羟基-α-氨基酸酯的高效新方法，该反应为创新药物合成和药物发现提供了机会。该工作还展示了生物启发的有机催化在手性合成中的强大能力。

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导读：

近日，华中师范大学的张国柱与郭瑞课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种全新的光诱导铜催化对映选择性三组分烷基炔基化反应，该反应可兼容多种常见化工原料(包括乙腈、酮类、酯类、酰胺类、醚类及胺类化合物)。通过使用修饰的芳基碘作为氢原子转移(HAT)试剂，其产生的芳基自由基可根据极性匹配效应，选择性攫取质子型或氢负离子型(hydridic)C(sp³)−H键。然后，生成的碳中心自由基可与烯烃进行连续的自由基加成反应以及铜催化末端炔烃的不对称C(sp³)−C(sp)交叉偶联，从而获得具有优异化学、区域和立体选择性的手性炔烃衍生物。此外，该方法为直接利用易得化工原料合成高价值手性分子提供了一条简洁、温和的途径，彰显了其高效性与普适性。

Photoinduced Copper-Catalyzed Enantioselective Alkylalkynylation of Alkenes via Polarity-Matched Hydrogen Atom Transfer

Z. Wu, K. Li, M. Liao, C. Pan, B. Yang, X. Ma, H. Huo, B. Tu, G. Zhang, R. Guo, J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.5c06054.

正文：

在合成化学领域，如何以高化学选择性、区域选择性和立体选择性对广泛存在的惰性C(sp³)−H键进行直接官能团化，仍是长期存在的重大挑战。突破该瓶颈将显著提升合成效率，并为复杂分子的后期修饰开辟新的途径。近年来，氢原子转移(HAT)与过渡金属催化自由基交叉偶联相结合的策略已成为一种温和而有前景的方法，可在不需要底物预官能团化的情况下实现这一具有挑战性的目标(Scheme 1A)。然而，现有方法主要适用于具有电中性或氢负离子型C(sp³)−H键的底物。然而，催化条件下实现含质子型C(sp³)−H键的丰富化学原料的对映选择性自由基转化仍极具挑战。此类底物活化面临两大核心难题：第一，质子型C(sp³)−H键的键离解能(BDE)通常高于氢负离子型C(sp³)−H键，这使得前者通过HAT在热力学上活化不太有利(Scheme 1A, left)。第二，氢原子攫取试剂的亲和性(亲电性或亲核性)与C(sp³)−H键的电子特性之间的极性匹配效应，显著影响HAT过程效率。尽管多种亲电性自由基物种已被证实能够高效实现氢原子攫取反应，可直接选择性活化氢负离子型及电中性C(sp³)−H键。然而，利用亲核性自由基物种实现质子型C(sp³)−H键活化的普适性方法仍面临挑战且研究不足^[1](Scheme 1A, right)。因此，仍需开发一种更为温和、高选择性的策略，以实现含质子型C(sp³)−H键化学原料的对映选择性自由基转化。

氰基(-CN)因其独特的线性结构、强极性及代谢稳定性，从而使烷基腈类化合物在材料科学、药物研发及农用化学品领域获得广泛应用。同时，这类化合物也是通用合成前体，可便捷转化为多种官能团化的有机分子，包括羧酸、酯、酰胺、醛及含氮杂环化合物^[2](Scheme 1B)。相较于依赖剧毒氰化物引入氰基的传统方法，腈类化合物(尤其乙腈)的直接α-C(sp³)−H官能团化为合成取代烷基腈提供了更高原子经济性且低毒化的新路径。近几十年来，化学家们已经开发了几种乙腈参与的不对称转化策略，尤其是过渡金属催化的对映选择性亲核加成或烯丙基取代反应^[3](Scheme 1C, left)。然而，在对映选择性自由基交叉偶联反应中直接使用乙腈作为底物仍然难以捉摸(Scheme 1C, right)。基于前期对于光诱导铜催化的环胺对映选择性C(sp³)−H炔基化反应^[4]的启发，华中师范大学的张国柱与郭瑞课题组提出了一种芳基自由基介导的氢原子转移(HAT)过程的分子间版本，通过直接选择性活化化学原料中的C(sp³)−H键来启动烯烃的三组分双官能团化反应，为构建复杂手性分子提供了一种有前景的替代策略(Scheme 1D, left)。然而，该方法仍存在一些挑战(Scheme 1D, right)。首先，由于芳基卤比烷基卤化具有更负的还原电位，其在温和条件下的活化在热力学上具有挑战性。其次，涉及芳基自由基的三组分反应或双组分交叉偶联反应中潜在的副产物必须降至最低。此外，筛选最优手性配体以实现目标立体选择性仍是重大难点。近日，华中师范大学的张国柱与郭瑞课题组报道一种全新的高度对映选择性三组分烷基炔基化反应，通过光诱导铜催化的分子间氢原子转移(HAT)策略，实现了烯烃与多种含C(sp³)−H键化合物及末端炔烃的高效偶联(Scheme 1E)。值得注意的是，这种方法首次实现了涉及乙腈的不对称自由基交叉偶联反应。除乙腈外，多种化学原料(包括酮类、酯类、酰胺、醚类及胺类)亦可作为高效烷基自由基前体，在温和条件下实现结构多样的手性炔烃合成，并表现出优异的化学选择性、区域选择性与立体选择性。

首先，作者采用4-甲基苯乙烯1a与苯乙炔2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Cu(PPh₃)₃Cl作为铜催化剂，L10作为手性配体，H-6作为氢原子转移试剂，K₃PO₄作为碱，蓝色LEDs作为光源，乙腈作为氰源，在CH₃CN和对二甲苯的(2:1)混合溶剂中，反应温度为室温，最终获得72%收率的产物3a(94% ee)。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列底物的应用范围进行深入研究(Table 2)。首先，当炔烃底物2中含有一系列不同电性取代的芳基、萘基与噻吩基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a–3p，收率为53-80%，ee为87-95%。其次，当烯烃底物1中含有一系列不同电性取代的芳基、萘基与杂芳基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物3q–3z和3aa–3ac，收率为44-85%，ee为80-95%。此外，对于含有质子型C(sp³)−H键的底物，如无环酮，也与体系兼容，获得相应的产物3ad–3af，收率为48-77%，ee为75-82%。值得注意的是，对于同时含有甲基和乙基的2-丁酮底物，反应主要发生在键解离能较低的二级C−H键上，从而以高度的区域选择性、对映选择性和非对映选择性得到了产物3af (r.r. > 20:1, d.r. > 10:1, 82% ee)。环戊酮，也是合适的底物，可以83%的收率得到手性炔烃产物3ag。酯类衍生物，也与体系兼容，可以67%的收率得到产物3ah，ee为77%，rr > 20:1。

其次，通过对反应条件的优化后，作者还进一步将底物范围扩展至含有氢负离子型C(sp³)−H键的底物(Table 3)。首先，当炔烃底物2中含有一系列不同电性取代的芳基时，均可与1,3-二氧戊环顺利进行反应，获得相应的产物4a–4j，收率为42-59%，ee为89-95%。其次，当烯烃底物1中含有一系列不同电性取代的芳基与萘基时，也能够与1,3-二氧戊环顺利进行反应，获得相应的产物4k–4v，收率为34-56%，ee为87-95%。此外，除了1,3-二氧戊环外，其它几种氢负离子型C(sp³)−H键的底物，如乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,4-oxathiane、四氢噻吩、胺衍生物、酰胺衍生物以及α,β-不饱和酰胺，均与体系兼容，获得相应的产物4w–4z和4aa–4af，收率为37-62%，具有良好至优异的对映选择性以及区域选择性。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究 (Scheme 2)。首先，该策略可用于多种天然产物与药物分子的后期衍生化，如雌酮、萘普生、(−)-薄荷醇、二丙酮-D-葡萄糖等，获得相应的产物5–10，收率为46-80%，dr > 20:1。其次，合成的产物还可进行多种后续的转化。例如，3a中的氰基经水合反应，可以84%的收率得到酰胺化合物11，ee为89%。3a中的炔基经水合反应，可以86%的收率得到酮化合物13，ee为88%。3ad与盐酸羟胺经缩合反应，可以51%的收率得到肟化合物12，ee为85%。3v经TBD催化的异构化反应，可以89%的收率得到手性联烯化合物14，ee为82%。4a中的缩醛单元经酸性水合反应，可以84%的收率得到醛化合物15。化合物15经还原反应，可以92%的收率得到羟基化合物16，ee为92%。化合物15经胺化/还原反应，可以86%的收率得到胺化合物17，ee为90%。化合物15经氧化反应，可以77%的收率得到酸化合物18，ee为91%。化合物15与烯丙基溴衍生物经铬催化的烯丙基化反应，可以76%的收率得到手性高烯丙醇化合物19，dr > 20:1。

接下来，作者对反应机理进行进一步研究 (Scheme 3)。自由基捕获实验结果表明，反应涉及芳基自由基介导HAT的过程(Scheme 3A)。通过对反应中间体的调查结果表明，配体配位的乙炔铜配合物可能是这种转化的关键中间体(Scheme 3B)。Stern−Volmerr分析表明，配体配位的乙炔铜配合物可能是该反应中的关键光敏配合物(Scheme 3C)。非线性效应的研究表明，在对映选择性决定步骤中，配体与铜的比例可能为1:1(Scheme 3D)。Light on/off实验和量子产率表明，反应不是通过自由基链机理进行的(Scheme 3E)。KIE实验结果表明，分子间HAT过程是该三组分交叉偶联反应中的限速步骤(Scheme 3F)。基于上述的实验研究，作者提出如下合理的反应机理(Scheme 3G)。首先，在碱性条件下，炔烃和铜配合物L*CuX(I)之间反应，生成成配体-乙炔铜配合物(II)。在蓝色LED照射下，配合物II转变为激发态配合物III。其次，配合物III与HAT试剂(芳基碘)进行单电子转移(SET)，生成芳基自由基IV和配体配位的乙炔铜(II)配合物V。随后，芳基自由基IV与脂肪族C(sp³)-H偶联试剂介导分子间氢原子转移，生成烷基自由基VI。烷基自由基VI与烯烃发生自由基加成反应，生成自由基中间体VII。最后，铜(II)配合物V通过内球或外球途径促进与自由基VII的交叉偶联，从而获得目标产物3或4，并再生铜(I)配合物I，以完成催化循环的过程。

总结：

华中师范大学的张国柱与郭瑞课题开发了一种高度对映选择性烯烃的三组分烷基炔基化反应。该反应通过光诱导铜催化的分子间氢原子转移(HAT)策略，实现了烯烃、多种含C(sp³)-H键的底物与末端炔烃的高效偶联。值得注意的是，该策略首次展示了以简单乙腈为底物的不对称自由基交叉偶联反应。除乙腈外，广泛的化学原料(包括酮、酯、酰胺、醚和胺类)均可作为易得的C(sp³)-H键供体，在温和条件下以优异的化学选择性、区域选择性和立体选择性，高效合成多样化手性炔烃。该策略的另一显著特点是利用修饰芳基碘作为HAT试剂，其可生成具有可调控亲合性的芳基自由基。这些芳基自由基通过极性匹配效应，选择性攫取质子性或氢负离子型C(sp³)−H键，形成相应的碳自由基。后续步骤涉及自由基对烯烃的加成，以及铜催化的不对称C(sp³)−C(sp)交叉偶联(与末端炔烃)。

参考文献：

• [1] G. Lei, M. Xu, R. Chang, I. Funes-Ardoiz, J. Ye, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 11251. doi:10.1021/jacs.1c05852.
• [2] F. F. Fleming, Q. Wang, Chem. Rev. 2003, 103, 2035. doi:10.1021/cr020045d.
• [3] M. Sun, L. Wei, C. Li, J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 3897. doi:10.1021/jacs.3c00244.
• [4] R. Guo, H. Xiao, S. Li, Y. Luo, J. Bai, M. Zhang, Y. Guo, X. Qi, G. Zhang, Angew. Chem., Int. Ed. 2022, 61, No. e202208232. doi:10.1002/anie.202208232.

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本期热点研究，我们邀请到了本文共同第一作者，来自科罗拉多州立大学的田俊杰博士为我们分享。

2025年7月2日，Nature在线发表了来自科罗拉多州立大学Eugene Y.‒X. Chen教授 课题组题为「Stereodivergent transformation of a natural polyester to enantiopure PHAs」的研究论文：从生物来源的(R)-P3HB出发合成手性α(α)-烷基取代β-内酯单体，通过催化立体发散开环聚合，实现16种具有双手性中心的对映纯PHA材料的发散合成。

“Stereodivergent transformation of a natural polyester to enantiopure PHAs

Jun-Jie Tian, Ruirui Li, Ethan C. Quinn, Jiyun Nam, Eswara Rao Chokkapu, Zhen Zhang, Li Zhou, Ravikumar R. Gowda & Eugene Y.-X. Chen*

Nature, 2025. Doi:  10.1038/s41586-025-09220-7.”

Q1. 请对“Stereodivergent transformation of a natural polyester to enantiopure PHAs”作一个简单介绍。

当前，手性聚合物的化学合成主要通过1）消旋单体的对映选择性聚合（动力学拆分）；2）手性单体聚合。然而，前者存在单体利用率低（最多50%单体参与聚合）、对手性催化剂依赖性强等问题；后者局限于对映专一性聚合（enantiospecific polymerization），即每种手性单体仅生成一种特定对映体聚合，若要获得所有的聚合物立体异构体，则需要预先合成所有构型的手性单体，而这对于两个或更多手性中心的单体体系尤为困难。我们提出了从生物来源的(R)-P3HB出发合成手性α(α)-烷基取代β-内酯单体，通过催化立体发散开环聚合，实现16种具有双手性中心的对映纯PHA材料的发散合成。该工作通过金属催化的配位插入聚合（立体保持）和有机超强碱催化的阴离子聚合（立体翻转）两种机制，实现了区域和立体选择性精准控制的开环聚合。

Q2.在研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢？

本课题研究中面临的最大挑战之一是如何提升聚合物的机械性能。由于手性 PHA 的结晶度较高，导致材料极为脆弱，尤其在 α 位取代基为甲基或乙基时，聚合物几乎无法加工成 dog-bone 形状用于机械性能测试。为改善其韧性，我们尝试引入更长的取代基。通过将 α 位取代基增长至丙基和丁基，有效降低了聚合物的结晶度，从而显著改善了其力学性能，最终获得了力学性能可媲美低密度聚乙烯（LDPE）的材料。

Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

最具挑战性和技术含量的部分，是如何以(R)-P3HB 作为唯一的手性源，结合非对映立体发散聚合策略，实现双等规 PHA 的四种立体构型的全合成。我们最初仅完成了 α-单取代 PHA 的非对映选择性立体发散聚合，成功合成了 (R,R) 和 (R,S) 构型的聚酯，并已准备将相关成果投稿至 Nature 子刊。随后，在与组内张震师兄的深入讨论及文献调研中，我们意识到可通过调控两次 α-位烷基化的顺序，实现对 α 位手性构型的精准控制。基于这一认识，我们结合非对映立体选择性合成 α,α-双取代手性单体与立体发散开环聚合策略，最终实现了四种立体构型聚酯 [(R,R)、(S,S)、(R,S)、(S,R)] 的系统构建。

Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？

将来会以发展绿色、可降解、可回收且高性能的高分子材料为研究方向

Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？

希望各位读者遇到难题多跟人交流沟通，很多想法都是在相互交流和讨论之中诞生和完善。

作者教育背景简介

教育背景：

2012-2016 武汉工程大学，学士学位

2016-2022 南开大学，博士，(导师：王晓晨)

2022-now  科罗拉多州立大学，博士后，(导师：Eugene Y.-X. Chen)

获奖经历：

学术经历：

田俊杰博士，博士毕业于南开大学王晓晨课题组，研究手性硼催化反应；2022年加入Eugene Y.-X. Chen课题组，目前主要研究立体选择性聚合和可循环尼龙。至今以第一作者（含并列）身份发表SCI论文8篇，其中包括Nature（1篇）、J. Am. Chem. Soc.（1篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（5篇）、ACS Catal. （1篇）。

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导读

近日，美国科罗拉多州立大学Eugene Y.-X. Chen团队开发了一种催化立体发散合成策略，以细菌(R)-P3HB为唯一手性源，成功制备了16种对映体纯的α(α)-双取代PHA立体异构体。该工作通过金属催化的配位插入聚合（立体保持）和有机超强碱催化的阴离子聚合（立体翻转）两种机制，实现了区域和立体选择性精准控制的开环聚合（ROP）。所得二全同立构PHAs不仅热稳定性显著提升，还可通过NaOH催化解聚回收手性单体，为可持续高分子材料提供了闭环循环新范式。相关论文发表在Nature 期刊，第一作者为Jun-Jie Tian（田俊杰）博士，Ruirui Li（李瑞瑞）博士为共同第一作者。

“Stereodivergent transformation of a natural polyester to enantiopure PHAs

Jun-Jie Tian, Ruirui Li, Ethan C. Quinn, Jiyun Nam, Eswara Rao Chokkapu, Zhen Zhang, Li Zhou, Ravikumar R. Gowda & Eugene Y.-X. Chen*

Nature, 2025. Doi: 10.1038/s41586-025-09220-7.”