近日，新加坡国立大学的许民瑜(Ming Joo Koh)与香港中文大学章兴龙(Xinglong Zhang)课题组在Nature中发表论文，报道一种通用的光催化策略，该策略可选择性地将氧杂环丁烷中的氧原子替换为含氮、含硫或含碳基团，一步将其转化为多种饱和环状结构单元。这种原子置换方法展现出优异的官能团兼容性，并适用于后期官能团化，从而极大简化了药物及复杂药物类似物的合成过程，否则这些合成将需要多步路线来实现。机理研究揭示了化学选择性起源，其允许环内氧原子优先反应生成一个开环二卤化物中间体，该中间体继而可在亲核试剂存在下高效地进行环重构。

Photocatalytic oxygen-atom transmutation of oxetanes

Y. Zhang, S. Li, X. Zhang, M. J. Koh, Nature 2025, ASAP. doi: 1038/s41586-025-09723-3.

正文：

传统上，四元环状化合物的逆合成分析主要依赖于将环结构解构为更简单的起始原料，而这些原料又需通过多步反应单独制备^[1]。这种方法通常能耗高、耗时长，且会产生大量废弃物，尤其在复杂药物分子的组装过程中更为显著。此外，可获得的分子骨架范围受限于用于构建环结构的环加成或亲核取代化学反应类型。鉴于这些挑战，迫切需要设计一类新型的化学转化方法，既能简化小环药效团的合成，又能开拓化学空间中尚未探索的领域。针对四元杂环及碳环分子，一种创新但尚未充分探索的合成策略是开发新型的方法，即通过与特定试剂反应，将氧杂环丁烷结构单元中的氧原子选择性置换为其他官能团(氮、硫或碳)。若能实现，这种位点选择性氧原子置换策略将构建一个快速多样化平台，从而通过单步操作将易得的氧杂环丁烷原料转化为不同类型的高价值的饱和杂环及碳环化合物(Fig. 1a)。其中，此类策略必须筛选出合适的试剂与反应条件，使其在其他高活性官能团共存时能优先活化并置换氧杂环丁烷内的氧原子，这必须满足化学选择性与位点选择性的高度要求，以抑制副反应和不期望产物的生成。近日，新加坡国立大学的许民瑜(Ming Joo Koh)Ming Joo Koh与香港中文大学章兴龙(Xinglong Zhang)课题组开发了一种通用的光催化策略，可通过消去-插入(deletion-insertion)机理实现氧杂环丁烷中氧原子的精准置换，在温和条件下合成多种具药物价值的四元环与五元环富含C(sp³)-碳环，以及氮/硫杂环化合物(Fig. 1b)。该转化过程通过原位环解构形成亲电性二卤化物中间体，随后与各类亲核试剂发生环化反应。该反应可耐受多种官能团干扰，适用于生物活性化合物的后期修饰，显著减少合成操作步骤，加速类药靶分子的制备。

受前期光催化方法^[2]启发，该方法在可见光照射下无需使用强氧化剂即可将醇类转化为溴化物，作者设想，光激发钌催化剂可促进四溴甲烷(CBr₄)的单电子还原，继而使其与二甲基甲酰胺(DMF)反应形成加合物，该中间体易受光催化氧化作用最终生成中间体I(Fig. 2a)。在pathway A中，中间体I与溴阴离子发生亲核取代反应，生成亲电性的Vilsmeier-Haack试剂II。该试剂可能进一步与亲核性氧杂环丁烷底物反应，从而引发新的亲核取代反应，随后发生开环过程，经由中间体III，最终得到化合物IV。在合适条件下，化合物IV与溴阴离子发生亲核取代反应，将生成二溴代中间体V，同时释放出DMF。在pathway B中，中间体I也可以直接被氧杂环丁烷捕获，生成中间体VI，其经一系列断裂与开环步骤后，生成中间体IV。在适宜的亲核试剂前体(HX)及碱存在下，中间体V将经历两次亲核取代反应实现成环，完成原子替换。鉴于该过程复杂性，尤其在多官能团修饰的复杂分子体系中，必须克服区域选择性与化学选择性相关的难点。

首先，作者采用氧杂环丁烷衍生物8作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选(Fig. 2b)。进而确定最佳的反应条件为：在Ru(bpy)₃Cl₂·6H₂O (1 mol%)、CBr₄ (2 equiv.)、DMF作溶剂的条件下，经456 nm蓝光LED照射并加热，随后加入对甲氧基苯胺/Hünig’s碱于50 ^oC反应，可以一锅85%收率得到氮杂环丁烷产物9。值得注意的是，无环醚在反应过程中保持不变，充分证明了该反应出色的化学选择性。

为了进一步了解反应的过程，作者还进行了相关的控制实验(Fig. 2c)。采用氧杂环丁烷衍生物8进行的对照实验中，可以98%的收率得到二溴代中间体10，其可继续转化为目标产物9，从而证明了二溴代中间体10作为反应的中间体。同时，在室温下，采用氧杂环丁烷衍生物8进行的对照实验中，可以71%的收率得到甲酸烷基酯化合物11。通过将DMF转换为DMF-d₇来重复反应，同样可以72%的收率得到氘代化合物d-11，甲酰基位点氘掺入率>98%。甲酸烷基酯副产物可能源于反应后处理过程中，中间体IV(其本身源自DMF)在室温下发生水解。然而，在升高温度(60 ^oC)条件下进行反应，可能加速溴负离子对中间体IV的取代，从而生成环化所需的关键二溴代物V，这解释了加热在整个转化过程中为何具有积极作用。

在上述的最佳反应条件下，作者对底物中O到N的替换的底物范围进行了扩展(Fig. 3)。首先，一系列2-位和3-位取代的氧杂环丁烷，均可顺利进行反应，获得相应的氮杂环丁烷产物12–23，收率为30-74%。然而，含有脂肪族羟基取代的氧杂环丁烷，未能生成预期的产物，因其游离羟基在标准条件下易发生溴化反应。其次，源自生物活性分子的氧杂环丁烷(含多个亲核/亲电位点)，也能够顺利进行反应，获得相应的氮杂环丁烷产物24–30，收率为35-75%，具有优异的化学选择性。此外，具有不同电子效应和空间位阻的苯胺类(31–33)、烷基胺类(34–37)及磺酰胺类(38)衍生物，也均可作为合适的底物，收率为31-84%。同时，将该转化拓展至低张力的五元环底物及无环底物41时，分别生成异吲哚啉产物39(收率为41%)、吡咯烷产物40(收率为32%)和叔胺产物42(收率为40%)。

紧接着，作者对胺以外的亲核试剂的种类进行了扩展(Fig. 4)。首先，采用硫化钠作为亲核试剂，可获得相应的硫杂环丁烷产物43–55，收率为32-98%。其中，该策略具有出色的官能团耐受性，并可用于药物分子的后期衍生化。值得注意的是，利用该策略，可将廉价的氧杂环丁烷砌块转化为高附加值硫杂环丁烷砌块(如56和57)。以市售的含溴烷基取代的氧杂环丁烷58为底物，通过简单的亲核取代反应，再经光催化氧-硫原子交换，仅需两步即可高效合成了硫杂环丁烷化合物59，其是制备钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂的关键中间体。其次，采用缺电子的α-官能团化腈类化合物和丙二酸酯类化合物作为碳亲核试剂时，可获得相应的环丁烷产物60–64，收率为43-93%。其中，产物中的氰基和烷氧羰基还可进一步用于多种官能团化反应。此外，采用肼和羟胺衍生物作为亲核试剂时，可实现双原子置换，从而实现四元环化合物65到五元环优势骨架的扩环，如吡唑烷衍生物66(收率为47%)和异噁唑烷衍生物67(收率为54%)。

接下来，作者对反应的实用性进行了研究(Figure 3)。首先，氨鲁米特和D-色氨酸甲酯等生物活性分子中的一级胺可与氧杂环丁烷衍生物8进行置换反应，获得相应的氮杂环丁烷衍生物68(收率为77%)和69(收率为57%)。同时，对于含有氧杂环丁烷的复杂药物分子(如PDE 4抑制剂与乙型肝炎病毒抑制剂)进行后期修饰后，可获得相应的硫杂环丁烷衍生物71(收率为41%)和73(收率为35%)。活性检测结果显示，化合物71对PDE 4的抑制活性提升了三倍。其次，以氧杂环丁烷衍生物6为底物，在标准条件下进行O至C置换，生成酮中间体74，其经水解以及脱氧氟化反应，从而以两步27%的总收率得到化合物7，其是合成1,1-二氟环丁烷等排体的前体，避免了从头合成的需求。此外，利用该策略，还可以简化呼吸道合胞病毒抑制剂关键前体(79)和细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂关键前体(2)的形式合成。

总结：

新加坡国立大学的许民瑜(Ming Joo Koh)Ming Joo Koh与香港中文大学章兴龙(Xinglong Zhang)课题组在报道一种通用的光催化策略，该策略可选择性地将氧杂环丁烷中的氧原子替换为含氮、含硫或含碳基团，一步完成将其转化为多种饱和环状结构单元的过程。同时，该策略具有出色的官能团兼容性，并适用于后期官能团化，从而极大简化了药物及复杂药物类似物的合成过程。

参考文献：

[1] C. Li, R. Liu, Chem. Rev. 2000, 100, 3127. doi:10.1021/cr990283h.

[2] C. Dai, J. M. R. Narayanam, C. R. J. Stephenson, Nat. Chem. 2011, 3, 140. doi:10.1038/nchem.949.

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