近日，日本京都大学的Kazunori Nagao与Hirohisa Ohmiya课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种全新的环状羧酸的光化学或电化学羰基化扩环反应。该反应涉及将羰基衍生的环状α-杂原子羧酸进行单电子还原生成羰基负离子自由基，其经自旋中心迁移，生成α-羰基自由基和杂原子阴离子，同时伴随开环。随后，该自由基与还原剂发生氢原子转移或发生自由基偶联，而阴离子则与羰基进行分子内酰基取代。该方法能够将易得的环状α-杂原子羧酸转化为内酰胺、内酯和硫代内酯，其核心在于将羧酸的环外羰基并入环状骨架。该反应同样适用于2-芳基取代的环丙烷和环丁烷羧酸。机理研究表明，该反应通过羰基负离子自由基发生C−C键均裂导致开环，随后生成的苄基自由基经还原性自由基-极性交叉转变为苄基阴离子，该阴离子继而参与再循环。此外，当与环脂胺的α-氨基C−H羧基化反应相结合时，该过程可作为一个分子编辑平台，能够实现噻氯匹啶和尼古丁的羰基化扩环，并能简捷合成伊伐布雷定的一个片段。

Carbonylative Ring Expansion of Cyclic Carboxylic Acids

H. Shimono, M. Kusakabe, K. Nagao, H. Ohmiya, J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.5c08640.

正文：

在现代药物研发领域，饱和杂环化合物因其更优的溶解性、结合亲和力及特异性，常比芳香环更受青睐。因此，对饱和杂环的结构修饰(如环收缩与扩环)作为药物化学中的重要工具之一，已获得广泛关注。在众多方法中，单碳扩环反应尤为突出。例如，通过单碳扩环的修饰显著提升了药理活性并降低了副作用(Figure. 1A)。然而，单碳扩环结构的合成路径，目前主要依赖于从头合成，而非对母体分子进行直接的单碳扩环。羰基化扩环反应是将羰基单元插入饱和杂环化合物中的代表性扩环反应之一。通常，(杂)脂肪环的羰基化扩环通过开环、羰基源引入及随后的闭环重构步骤进行，这些步骤可以是分步或协同发生的(Figure. 1B)。在过去几十年中，诸多研究团队已为利用一氧化碳进行羰基化扩环反应设计和开发了多种过渡金属催化剂^[1]。或者，(Semi)pinacol重排反应^[2]和Tiffeneau−Demjanov重排^[3]反应也可归为羰基化扩环反应。其次，通过化学选择性生成碳负离子，可促进环外羰基并入环状骨架。例如，Gravel团队利用NHC有机催化剂，分别实现了环状α-氨基醛和α-氧基醛扩环生成内酰胺和内酯的反应^[4]。此外，SmI₂-介导的α-羰基(杂)脂肪环还原开环反应，也被用于扩环转化^[5]。然而，现有方法在开环步骤中主要依赖过渡金属催化剂的氧化加成或碳正离子-碳负离子重排反应，并且其常受限于高温、强酸性或强还原性等条件。受到近年来对于通过自旋中心转移策略断裂强C−X键(Figure 1C)相关研究报道^[6]的启发，这里，日本京都大学的Kazunori Nagao与Hirohisa Ohmiya课题组报道一种全新的环状羧酸的光化学或电化学羰基化扩环反应，进而合成了一系列内酰胺、内酯和硫代内酯衍生物(Figure 1D)。

首先，作者采用N-对甲苯磺酰基脯氨酸1a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选(Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用5CzBN作为光催化剂，二异丙基乙胺作为碱，carbonylditriazole作为缩合试剂，Hantzsch酯作为还原剂，蓝色LED(440 nm)作为光源，在丙酮反应溶剂中，反应温度为55 ^oC，最终获得97%收率的产物2a。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列羧酸的底物范围进行深入研究(Figure 2A)。研究结果表明，一系列环状羧酸衍生物，均可顺利羰基化扩环反应，获得相应的产物2b–2t和2v–2z，收率为16-97%。其中，四元脂肪族羧酸反应可顺利进行(2t)，但五元脂肪族羧酸未能生成目标产物(2u)。值得注意的是，环烷烃羧酸底物必须具有环张力才能发生反应。其次，作者还开发了环状羧酸的电化学扩环反应(Figure 2B)。该方法采用与光化学法相似的反应条件，成功促进了羰基化扩环反应，合成出内酰胺及内酯类产物(如2a、2l、2q与2r)，收率为61-90%。

紧接着，作者对环胺的扩环反应进行了研究(Figure 3)。研究结果表明，以环胺衍生物为底物，经C-H羰基化与扩环两步反应，获得相应的内酰胺衍生物7a–7d，具有良好至优异的收率。

随后，作者利用α-羰基自由基，还实现了其它自由基官能团化反应，包括自由基-自由基偶联和烯烃的自由基氢烷基化反应(Figure 4A)。首先，采用4-烷基取代的Hantzsch酯替代Hantzsch酯，可以通过α-羰基烷基化实现环状羧酸的羰基扩环反应(Figure 4B)。例如，扩环后可在α-羰基位置引入一级或二级苄基取代基(化合物9aa–9ad)。其次，作者将该自由基拓展应用于烯烃的氢烷基化反应，涉及α-羰基自由基加成到烯烃上，随后新生成的碳中心自由基发生氢原子转移(Figure 4C)。在评估反应条件后，作者发现乙烯基芳烃可以作为氢烷基化试剂参与羰基化扩环过程。由于SmI₂化学无法实现α-羰基官能团化的扩环反应，因此证明了这种方法的合成实用性(Figure 4D)。

此外，作者还对反应的机理进行了研究，并提出如下合理的反应机理(Figure 5)。首先，氘代实验结果表明，α-羰基氢原子来源于Hantzsch酯的亚甲基，后者充当了自由基物种的氢原子供体。同时，质子性溶剂引入导致氘掺入率极低，表明了反应过程涉及从Hantzsch酯向α-羰基自由基的氢原子转移(HAT)(Figure 5A)。其次，通过SCS-介导的开环步骤进行了计算研究发现，SCS过程的动力学能障并不高，并且源自DIPEA的Brønsted酸使该SCS过程成为放热反应(Figure 5B)。基于上述的研究，作者提出如下的反应机理(Figure 5C)。首先，光氧化还原催化剂(PC)的基态(A)被激发至激发态(B)。该激发态(B)氧化Hantzsch酯(C)，生成了一个含有PC自由基阴离子和Hantzsch酯衍生的自由基阳离子的自由基离子对(D)。催化量碱将使Hantzsch酯自由基阳离子去质子化，从而抑制(D)上的反向电子转移。随后，(D)向酰基三唑(3)提供一个电子，产生一个羰自由基阴离子(E)，其将在后续的SCS过程中发生开环反应。考虑到该电子转移在热力学上不利，作者提出了一种质子耦合电子转移(PCET)的过程。然而，加入Brønsted酸并未促进电子转移进程，这表明PCET机制在本体系中并未发挥作用。目前，作者提出一个关键观点：一个容易发生的SCS过程，能够驱动原本在热力学上不利的SET。或者，该反应中可能涉及连续光诱导电子转移(ConPET)过程。经过SCS过程后，生成的α-羰基自由基(F)从Hantzsch酯自由基正离子的亚甲基、去质子化物种及(C)中攫取氢原子，从而生成含亲核基团(H)的酰基三唑产物(H)与氧化态Hantzsch酯(G)。最后，(H)中发生分子内酰基取代并脱除三唑基团，生成扩环产物(2)。在电化学反应条件下，(3)的单电子还原发生于阴极，HEH的单电子氧化发生于阳极，二者均无需光氧化还原催化剂参与。

基于上述的研究，作者推测，环烷羧酸底物(1s–1z)的扩环反应机制不同于α-杂环羧酸的路径。因此，作者提出了三种可能的反应机理(Figure 6A)。在pathway A中，底物1s的酮基自由基阴离子J经SCS过程开环，生成含苄基阴离子与α-羰基自由基的中间体K，二者分别发生分子内酰基取代反应与氢原子转移(HAT)。在pathways B与C中，中间体J的C-C键均裂生成含苄基自由基和烯醇化物部分的M。在pathway B中，伴随三唑阴离子I的消除形成烯酮N，随后经历自由基4-exo–dig环化生成α-羰基自由基O，最终经HAT过程转化为产物2s。在pathway C中，M的烯醇化物部分质子化形成苄基自由基P，再通过还原性自由基-极性交叉转化为苄基阴离子L。为了区分这些反应途径，作者进行了相关的实验研究。首先，氘代实验结果表明，pathway C在动力学和热力学上是最可行的(Figure 6B)。开环中间体的自然布居分析(NPA)表明：自旋密度定域于苯甲基位点，负电荷则定位于烯醇位点(Figure 6C)。其次，中间体捕获实验结果表明，反应涉及苄基阴离子物种作为反应的中间体(Figure 6D)。此外，碱添加对于反应的影响研究表明，降低碱添加剂的共轭酸酸性，可抑制苄基阴离子发生竞争性质子化副反应，从而促进苄基阴离子对酰基唑基团的分子内亲核加成(Figure 6E)。

总结：

日本京都大学的Kazunori Nagao与Hirohisa Ohmiya课题组开发了环状羧酸在光化学与电化学还原条件下的羰基化扩环新策略。该方案成功从易得的环状羧酸出发，构建出具有高sp³-特性的环状骨架。此方法与α-氨基C-H键羰基化融合后，已发展为环状烷基胺类药物的强效分子编辑技术，可显著加速构效关系(SAR)研究。

参考文献：

[1] K. Khumtaveeporn, H. Alper, Acc. Chem. Res. 1995, 28, 414. doi:10.1021/ar00058a003.

[2] Z. Song, C. Fan, Y. Tu, Chem. Rev. 2011, 111, 7523. doi:10.1021/cr200055g.

[3] P. A. S. Smith, D. R. Baer, Org. React. 1960, 11, 157.doi:10.1002/0471264180.or011.02.

[4] L. Wang, K. Thai, M. Gravel, Org. Lett. 2009, 11, 891. doi:10.1021/ol8029005.

[5] G. A. Molander, P. J. Stengel, J. Org. Chem. 1995, 60, 6660. doi:10.1021/jo00126a005.

[6] F. Zhang, B. Li, K. N. Houk, Y. Wang, JACS Au 2022, 2, 1032. doi:10.1021/jacsau.2c00051.

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