Nat. Chem.：基于1,2-Oxaborines构建通用型分子平台实现核心骨架多样化修饰

研究论文介绍

Nat. Chem.：基于1,2-Oxaborines构建通用型分子平台实现核心骨架多样化修饰

作者：杉杉

导读：

在药物研发过程中，通常需要将先导化合物的核心结构改造为多种其他环系，这一过程往往需要对各个类似物进行费力的从头合成。近日，美国芝加哥大学的董广彬课题组在Nat. Chem.中发表论文，报道了一种概念上截然不同的方法，该方法以1,2-Oxaborines作为多功能分子平台，通过共同中间体快速构建多样化核心结构。通过开发温和的烯醇化/6π-电环化策略，实现了从易得的烯酮或烯醛高效合成1,2-Oxaborines。1,2-Oxaborines凭借其多面性反应活性，可进一步发生C-H官能团化反应，并转化为包括芳烃、杂芳烃及非芳香杂环在内的多种结构。最后，基于1,2-Oxaborines的核心多样化策略，证明了含有立普妥(Lipitor)取代基但具有不同芳香核的一系列类似物的后期制备。

Core diversification using 1,2-oxaborines as a versatile molecular platform

Ge, Q. Zhu, Y. Zhu, G. Dong, Nat. Chem. 2025, ASAP. doi: 10.1038/s41557-025-01971-0.

正文：

环状结构普遍存在于各类生物活性分子中(如药物和农用化学品)。由于其结构限制和构象刚性，环状结构常作为生物活性化合物的核心骨架。因此，在常规药物化学实践中(如构效关系研究和先导化合物优化)，常涉及将先导化合物的环状核心改造为不同环系，此类改造可显著影响化合物的效力、理化性质及其他药理学特征。例如，将阿托伐他汀中的芳香核由吡咯环替换为其他杂芳环，推动了一系列降胆固醇治疗药物的开发，如匹伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀与瑞舒伐他汀(Fig. 1a)。这些药物不仅展现出互补的药效强度，还具有多效性作用。另一个典型案例是勃起功能障碍治疗药物阿伐那非的开发：通过筛选不同母核的类似物发现，嘧啶母核的性能优于苯环、吡啶环或噻唑环衍生的其他芳环结构。

鉴于生物活性化合物的母核通常在合成早期引入，设计发散性合成路线来构建具有不同中心结构的类似物具有挑战性。传统上，这类化合物需通过各自从头合成路线制备，过程繁琐且耗时^[1]。而新兴的骨架编辑技术虽能优雅地实现芳香母核的后期A→B型转换^[2]，但在该阶段实现母核结构的多样化仍非易事。董广彬课题组构想出一种互补性策略：通过共同中间体获取范围广泛的不同母核(Fig. 1b)。基于相关文献的调研^[3]，董广彬课题组发现，1,2-Oxaborines的独特结构整合了烯醇化物、共轭二烯、有机硼烷和芳烃的性质，为多样化转化提供了显著潜力(Fig. 1c)。这里，董广彬课题组开发了一种通用且高效的策略，从易得的烯酮或烯醛制备多取代1,2-Oxaborines，并将其作为高通用性平台，用于制备各类芳环、杂芳环及饱和杂环化合物(Fig. 1d)。

首先，作者进行了Oxaborines合成的研究(Fig. 2)。作者假设，各类1,2-Oxaborines可通过易得的α,β-或β,γ-烯酮与二溴硼烷在碱存在下高效合成(Fig. 2a)。具体而言，烯酮经硼Lewis酸活化后，通过碱促去质子化转化为相应硼二烯醇化物，该中间体随即触发BO-6π-电环化反应，形成环状硼化氧鎓离子，后者经HBr消除反应即可原位转化为1,2-Oxaborines。为了验证这一假设，使用(+)-长叶薄荷酮(1a)和MesBBr₂(2a)作为模型底物，通过对反应条件的优化后发现，当以DBU作为碱，甲苯/二氯乙烷作为混合溶剂，可以92%的分离收率得到Oxaborine产物(3aa)(Fig. 2b)。在类似的条件下，除了使用2,3-二甲基吡啶作为碱外，3-苯基-2-丁烯醛(1c)也可以72%的分离收率得到相应的Oxaborine产物(3ca)。

在上述的最佳反应条件下，作者对合成多取代的1,2-Oxaborines的底物范围进行了扩展(Table 1)。通常而言，无论烯烃构型是E式还是Z式，α,β-不饱和醛/酮以及非共轭烯酮，均能顺利进行反应，获得相应的单、双、三、四与五取代的Oxaborines产物3ba–3za和3Aa–3Da，收率为18-99%。其次，该策略也可用于复杂生物活性分子的后期衍生化，如石胆酸与齐墩果酸，分别获得相应的产物3Ea(收率为35%)和3Fa(收率为22%)。此外，‌各种芳基与烷基取代的二溴硼烷，均可作为有效的底物，从而在产物中实现不同的硼取代基，获得相应的产物3nb–3nh，收率为40-97%。

之后，该小组对1,2-Oxaborines的C-H官能团化反应进行了研究(Fig. 3)。首先，以3da为底物，分别通过位点选择性C6-位C-H硼化反应(制备中间体4，收率为98%)以及铜介导的氧化偶联(产物5，收率为29%)，最终得到bis-Oxaborines化合物5。其次，以3na–3ne为底物，通过位点选择性溴化反应，可制备溴代Oxaborines化合物6a–6c，收率为59-73%。同时，化合物6a–6c可通过进一步的交叉偶联反应，从而获得C3-位官能团化的Oxaborines产物7a–7c，收率为75-85%。

接下来，作者对1,2-Oxaborines转化为其他环体系进行了研究(Fig. 4)。首先，基于1,3-二烯结构单元的特性，各类1,2-Oxaborines化合物均可通过与炔烃进行Diels−Alder反应，并随后发生retro-Diels−Alder反应脱除arylboroxines，从而转化为相应的苯衍生物8a–8m，收率为32-97%(Fig. 4a)。其次，采用对甲苯磺酰氰(TsCN)，通过类似反应方式，可从1,2-Oxaborines化合物高效制备一系列取代吡啶及吡啶酮衍生物10a–10l和11，收率为33-97%(Fig. 4b)。此外，利用硼原子反应性，还可将1,2-Oxaborines母核重构为四氢呋喃、吡咯烷、呋喃、吡咯、噻吩、哒嗪及吡喃酮结构，获得相应的产物13–21，收率为39-90%(Fig. 4c)。

最后，为验证后期母核多样化的概念可行性，作者选取四取代1,2-Oxaborine化合物3Ga作为模型底物，其含有3-(4-氟苯基)、4-苯基及6-异丙基取代基，此取代模式见于立普妥类似物(Fig. 5)。‌在标准条件下，通过3-甲基丁-2-酮与2-(4-氟苯基)-1-苯基乙酮的羟醛缩合反应快速合成相应的烯酮，从而可高效地制备化合物3Ga。化合物3Ga经C-B键氧化反应，可以高收率制备1,4-二羰基化合物22，其经Paal−Knorr-吡咯合成法可转化为立普妥类似物前体。或者，二羰基化合物22也可成功转化为含吡嗪(23a)、噻吩(23c)及呋喃(23d)的母核多样化类似物。此外，利用Diels−Alder反应与retro-Diels−Alder反应的串联策略，1,2-Oxaborines骨架可被替换为萘(23e)、苯(23f)及吡啶(23g)结构，收率中等至良好。上述的结果表明，1,2-Oxaborines可作为通用合成平台，高效获取具有多样母核结构的靶向类似物，此类分子若通过传统从头合成路径制备，往往需耗费大量精力。

总结：

美国芝加哥大学的董广彬课题组开发了一种简便通用的1,2-Oxaborines合成方法，并进一步证明该化合物可凭借其多重反应性，成为获取多样芳香与非芳香母核结构的通用平台。该策略有望显著简化不同母核类似物的合成，进而加速构效关系研究与先导化合物优化进程。

参考文献：

[1] E. Li, C. W. Lindsley, J. Chang, B. Yu, J. Med. Chem. 2024, 67, 13509. doi:10.1021/acs.jmedchem.4c01841.
[2] Q. Cheng, D. Bhattacharya, M. Haring, H. Cao, C. Mück-Lichtenfeld, A. Studer, Nat. Chem. 2024, 16, 741. doi:10.1038/s41557-023-01428-2.
[3] J. Chen, Z. Bajko, J. W. Kampf, A. J. Ashe, Organometallics 2007 26, 1563. doi:10.1021/om070113s.