JACS：协同双金属催化实现对映与非对体选择性还原炔丙基Sulfinamidation反应

研究论文介绍

JACS：协同双金属催化实现对映与非对体选择性还原炔丙基Sulfinamidation反应

作者：杉杉

导读：

近日，南京大学的史壮志课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，提出了一种突破性的策略，通过外消旋炔丙酯与sulfinylamines的不对称加成反应，高效合成了兼具硫(IV)手性生成中心与炔基结构单元的S-炔丙基亚磺酰胺类化合物。该创新方法利用镍/铜双金属协同催化体系，其中每种金属中心分别与不同的手性配体配位。该体系展现出对硫手性中心不可比拟的控制能力，可兼容一级与三级炔丙基酯类底物。值得注意的是，在二级炔丙基酯类底物参与的反应中，碳立体中心与硫立体中心均实现了优异的对映选择性与非对映选择性。综合机理研究揭示了镍与铜催化在实现高度立体选择性控制中的独特互补作用，为复杂不对称合成催化体系的设计提供了新见解。

Enantio- and Diastereoselective Reductive Propargylic Sulfinamidation Enabled by Synergistic Bimetallic Catalysis

L. Ding, J. Chen, H. Lu, Z. Shi, J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.5c09416.

正文：

具有立体硫(IV)手性中心的手性亚磺酰胺，近年来因在制药、农用化学品、手性助剂、配体设计与有机催化等领域的广泛应用而受到显著关注。它们不仅是立体选择性构建含硫官能团的关键中间体，同时在温和的光氧化还原催化条件下可作为多功能双效试剂。最近，在合成亚磺酰胺的不对称催化领域取得了重大突破，特别是通过加成反应高效制备芳基与乙烯基亚磺酰胺衍生物^[1]。2017年，Tambar团队开发一种Sb-催化顺式烯烃的不对称烯型sulfinamidation反应^[2]，实现了allylsulfinamides的对映及非对映选择性控制(Figure 1a)，标志着该领域的重要里程碑。然而，N-磺酰基亚磺酰胺基团常作为离去基团存在，其在硫立体中心构建中的潜力仍未充分开发。同时，炔基作为有机合成的关键官能团，可驱动多样化的下游转化。因此，鉴于S-炔丙基亚磺酰胺的结构复杂性与潜在应用价值，其合成方法长期以来一直是合成化学的研究重点。早期的合成策略依赖于allenylsilanes与sulfinylamines的烯反应实现构建^[3](Figure 1b)。随后，化学家们发展的更具普适性的方法，如allenylcopper对sulfinylamines的亲核加成，显著扩大了合成策略的范围。然而，此类化合物的立体选择性合成仍存在诸多挑战。

在过去几十年中，针对炔丙基立体生成中心合成的对映选择性方法，诸多研究团队已进行大量的研究。同时，炔丙醇衍生物和卤化物已成为催化不对称炔丙基取代反应中的通用砌块。此类转化通常对末端炔烃和内炔烃与多样亲核试剂展现出优异的兼容性。2011年，Sigman团队开发了一种酮与3-氯丙炔的炔丙基化反应^[4](Figure 1c)。该方法通过还原条件扩展了反应适用范围，成功纳入了更多亲电试剂。然而，对于高选择性构建相邻的立体中心，仍具有重大的挑战。最近，Fu团队报道了一种炔丙基卤化物与锌试剂的催化立体汇聚式交叉偶联反应，促进了两个相邻碳立体中心的形成^[5](Figure 1d)。然而，邻位炔丙基碳和杂原子立体中心的对映选择性和非对映选择性构建，仍未充分探索。这里，南京大学的史壮志课题组报道一种协同双金属催化外消旋炔丙酯与sulfinylamines的不对称加成反应，高效合成兼具硫(IV)手性生成中心与炔基结构的S-炔丙基亚磺酰胺类化合物(Figure 1e)。

首先，作者采用一级炔丙基酯衍生物1a与sulfinylamine I作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用NiBr₂·diglyme与L_P3作为镍催化体系，Cu(MeCN)₄BF₄与L_N2作为铜催化体系，^tBuOH作为添加剂，Zn粉作为还原剂，在MeCN/CPME反应溶剂中，反应温度为0 ^oC，最终获得82%分离收率的产物1b(91% ee)。在上述的最佳反应条件下，作者对构建硫立体中心的炔丙基酯的底物范围进行了扩展(Table 2)。首先，当炔丙基酯底物中的R¹为不同电性取代的芳基、萘基以及杂环芳烃等时，均可顺利进行反应，获得相应的产物2b–16b，收率为31-93%，ee为86-99%。其次，当炔丙基酯底物中的R¹为各种烷基与环烷基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物17b–23b，收率为45-88%，ee为88-94%。此外，更具挑战性的三级炔丙基酯衍生物，也是合适的底物，分别获得相应的产物24b(收率为46%，ee为83%)和25b(收率为59%，ee为96%)。

其次，作者对构建相邻硫与碳立体中心的炔丙基酯的底物范围进行了扩展(Table 3)。首先，当二级炔丙基酯底物中的R¹为不同电性取代的芳基与萘基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物26b–36b，收率为63-94%，ee为92->99%，dr为4:1-19:1。其中，当二级炔丙基酯底物中含有邻位取代的芳基，反应的非对映选择性偏低，如28b。其次，当二级炔丙基酯底物中的R¹为烷基与环丙基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物37b–39b，收率为30-93%，ee为97-99%，dr为2:1-5:1。此外，当二级炔丙基酯底物中的R²或R³为乙基、苯基丙基、苄基醚以及环戊基时，也与体系兼容，获得相应的产物40b–43b，收率为35-66%，ee为97-99%，dr为6:1-17:1。同时，当炔丙基酯底物中的R²或R³分别为甲基与苄基时，可以33%的收率得到产物44b，ee分别为83%和98%，dr为1.4:1。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究(Figure 2)。首先，该策略可用于一些复杂分子的后期衍生化，如阿达帕林、霉酚酸、吲哚美辛、芥酸和亚油酸，获得相应的产物45b–49b，收率为35-58%，ee为89-91%。其次，在MsOH/DCM条件下，可将上述产物中的Tr基团进行脱除，获得胺类化合物50–52，收率为56-78%，ee为90->99%。同时，化合物51可与新戊酸酐反应，样可以74%的收率得到N-Piv保护的化合物55，ee为97%。化合物55在NaH/MeI条件下进行烷基化反应，可以82%的收率得到产物56，ee为96%。化合物55在Ph₂IOTf/Cu(OTf)₂条件下进行芳基化反应，可以52%的收率得到产物57，ee为96%。此外，克级规模实验，同样可以76%的收率得到产物1b，ee为93%。化合物1b在Pd/CaCO₃条件下进行半氢化反应，可以59%的收率得到顺式烯烃53，ee为93%。化合物1b在Pd/C条件下进行氢化反应，可以57%的收率得到烷基亚磺酰胺54，ee为94%。

接下来，作者对反应的机理进行了研究(Figure 3)。首先，通过³¹P NMR对双金属体系内的配位相互作用研究结果表明，膦配体L_P3仅与镍催化剂配位，而L_N2则与铜盐相互作用(Figure 3a)。当化学计量的配体L_P3与NiBr₂·diglyme结合时，形成了镍配合物58，其具有催化活性，进一步证明了膦配体L_P3与镍催化剂存在配位(Figure 3b)。其次，通过双金属体系对二级炔丙基酯底物27a的控制实验结果表明，具有匹配构型的L_P3与L_N2组合能同时实现高水平的对映选择性和非对映选择性(Figure 3c)。(R)-/(S)-/外消旋-26a与I的反应结果表明，双金属体系的立体选择性主要由手性配体决定。同时，氧化加成步骤是不可逆的。并且，26a的两种对映体显示出不同的反应速率，表明了反应存在动力学拆分的过程(Figure 3d)。此外，通过不同N-取代sulfinylamines对于反应的影响研究表明，选择I更有利于同时实现高反应活性和高立体选择性(Figure 3e)。

基于上述的实验研究，作者提出如下合理的反应机理(Figure 4)。首先，镍配合物A与(S)-26a的优先配位。该配位配合物B经历不可逆的S_N2′-型anti-氧化加成，从而形成η¹-联烯基镍配合物C。与此同时，(R)-26a也可与镍配合物A配位，并经氧化加成形成配合物C’，其可发生差向异构化生成配合物C，但此过程的具体机制尚不明确。推测的中间体可能包括：炔丙基阳离子、炔丙基双核配合物或η³-联烯基中间体。(R)-26a的反应速率慢于(S)-26a，这归因于底物与手性口袋构型更匹配，该现象与上述实验观测结果一致。在平行的铜催化循环中，铜配合物E与sulfinylamine I配位，增强硫中心的亲电性，形成配合物F。随后，η¹-联烯基镍配合物C经过渡态TS从其Si-面进攻该物种，形成铜配合物G和镍配合物D。值得注意的是，一种涉及η¹-联烯基镍中间体C通过Zimmerman-Traxler-型过渡态加成到S=N键的替代路径可被明确排除。该路径将导致顺式加成产物的形成，这与实验观测的立体化学结果不符。随后，中间体G经质子化后，主要生成(S,S)-26b立体异构体。最后，高价镍配合物D被锌粉逐步还原，从而再生镍配合物A并完成催化循环。

总结：

南京大学的史壮志课题组提出了一种通过协同双金属催化体系立体选择性合成手性S-炔丙基亚磺酰胺的稳健策略。该方法可兼容一级、二级、三级炔丙基酯底物，能在还原条件下实现其与sulfinylamines的高效加成。该突破的关键在于使用匹配的手性金属配合物组合，它们可独立活化两个亲电试剂，并实现优异的对映与非对映选择性控制。本工作不仅建立了普适性的手性亚磺酰胺合成方案，更显著推进了双金属催化在有机合成中的应用范式，为复杂手性分子的开发开辟了新途径。

参考文献：

[1] Y. Yuan, X. Tian, H. Zheng, Y. Li, J. Zhang, J. Yang, Angew. Chem., Int. Ed. 2025, No. e202506243. doi:10.1002/ange.202506243.
[2] J. K. Whitesell, J. F. Carpenter, H. K. Yaser, T. Machajewski, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7653. doi:10.1021/ja00177a029.
[3] A. Laporterie, J. Dubac, G. Manuel, G. Deleris, J. Kowalski, J. Dunogues, R. Calas, Tetrahedron 1978, 34, 2669. doi:10.1016/0040-4020(78)88403-8.
[4] K. C. Harper, M. S. Sigman, Science 2011, 333, 1875. doi:10.1126/science.1206997.
[5] H. Huo, B. J. Gorsline, G. C. Fu, Science 2020, 367, 559. doi:10.1126/science.aaz3855.