作者：杉杉

导读：

近日，清华大学的刘强等课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一类基于咪唑骨架的NNP钳形锰催化剂，其可高效实现α-三取代羧酸酯向β-三取代一级醇的氢化转化。在催化条件下，咪唑基团经tBuOK去质子化后生成具有钾抗衡阳离子的高活性阴离子型Mn−H配合物。机理研究表明，该阴离子型Mn−H中间体中的钾阳离子在氢活化过程中与底物中的羰基及烷氧基产生协同作用。此阳离子效应显著降低了氢负离子转移与异裂H₂异裂的能垒，从而提升催化活性。基于该高效阴离子型Mn−H催化剂，从而实现了在温和条件下80种结构多样的α-三取代羧酸酯氢化转化。

Amplifying the Reactivity of Anionic Mn(I)−H Catalysts via the Cation Effect: Mechanistic Investigation and Application to the Hydrogenation of α‑Trisubstituted Carboxylic Esters

H. Yang, S. Liu, H. Dong, H. Huang, Y. Wang, W. Hao, Y. Lan, Q. Liu, J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 13491. doi: 10.1021/jacs.5c00362.

正文：

酯类化合物的催化氢化是有机合成中生成醇的一项基础且环境友好的反应，在大宗平台化学品和精细化学品的工业生产中具有关键作用。在过去的几十年里，已经成功设计出多种过渡金属催化酯类化合物的氢化反应^[1]。然而，对于空间位阻较大的α-三取代羧酸酯氢化生成β-三取代一级醇的反应，仍面临巨大挑战(Figure 1a)。其中，提升催化剂的氢化活性是实现这一挑战性反应的关键。从反应机理上看，酯的氢化反应涉及两个关键步骤：1)通过H₂异裂形成金属氢化物(M–H)；2)氢化物从M–H物种向底物的转移。然而，这两个步骤对中心金属的电子特性往往存在矛盾要求。具体而言，促进氢化物转移的条件可能抑制H₂异裂，反之亦然。例如，基于1-甲基咪唑的NNP钳形Mn–H催化剂[Mn]-b相较于PNP钳形类似物[Mn]-a表现出更高的氢化物转移活性，但NNP钳形Mn催化剂更难实现H₂的异裂(Figure 1b)。基于这一发现，并结合锰催化氢化反应的机理研究^[2]，刘强等课题组假设：形成带有碱金属抗衡阳离子的阴离子型Mn–H中间体可能解决这一难题。这里，清华大学的刘强等课题组设计一类新型NNP钳形Mn配合物，其配体结构中包含N–H咪唑基团和三碳亚甲基链。在催化条件下，这类配合物可转化为具有钾抗衡阳离子的高活性阴离子型Mn–H配合物([Mn]-c)(Figure 1c)。进一步的研究表明，该催化剂对α-三取代羧酸酯的氢化表现出超高活性，成功实现此类空间位阻底物向β-三取代一级醇的高效转化。机理研究表明，在氢活化过程中，阴离子型Mn–H中间体中的钾抗衡阳离子与底物的羰基及烷氧基产生协同作用，可同步降低氢化物转移与H₂异裂步骤的能障。

首先，作者采用2,2-二甲基苯乙酸乙酯1a作为模型底物，进行相关反应氢化反应条件的优化筛选(Scheme 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用[Mn]-8作为催化剂，^tBuOK作为碱，DME作为溶剂，在30 bar的氢气氛围中25 ^oC反应，最终获得90%收率的2-甲基-2-苯基丙-2-醇产物2a。其中，含有N–Me基团的锰催化剂([Mn]-1−4)在底物1a的氢化反应中表现出极低活性。相比之下，在相同条件下，将侧链中的N–Me基团替换为N–H基团([Mn]-5−9)时，显著提高了反应效率。

其次，作者对反应的过程进行了动力学研究 (Figure 2)。研究结果表明，在底物1a的氢化反应中，H₂异裂(而非氢化物转移)是反应的决速步骤。

为了阐明[Mn]-8高催化活性的起源，作者还进行了一系列机理研究(Figure 3)。首先，[Mn]-8与^tBuOK的化学计量反应，可生成氨基-锰配合物。基于苯并咪唑的N-H基团相较于中心脂肪族二级胺具有更强的酸性，这一中间体被推测为[Mn]-10。同时，所有三个CO配体都保留在[Mn]-10中，如2024、1940和1903 cm^-1处的新红外吸收带所示，与[Mn]-8中的吸收带(2030、1944和1907 cm^-1)相比，这些吸收带发生了红移，这表明[Mn]-10中的金属中心比[Mn]-8更具富电子性，这与从阳离子型锰配合物([Mn]-8)到中性锰配合物([Mn]-10)的转变特征相符。其次，[Mn]-10进一步与一当量的^tBuOK反应，导致脱去一个CO配体并即刻生成新配合物[Mn]-11(Figure 3b)。此外，为了研究是否形成了阴离子型锰(Mn-ate)配合物，向[Mn]-11中加入一当量LiBr。该反应迅速生成[Mn]-12，其中[Mn]-11中的K⁺被Li⁺置换，并通过⁷Li NMR确证了Mn-ate配合物中的阳离子种类(Figure 3c)。进一步对[Mn]-12的⁷Li NMR化学位移表明，[Mn]-11或[Mn]-12中的阳离子(K⁺或Li⁺)与氮原子配位。随后，[Mn]-11与H₂反应，得到具有催化活性的阴离子Mn-H配合物[Mn]-13。同时，阴离子Mn-H配合物[Mn]-13可在催化反应中形成，并作为后续氢转移步骤的高活性中间体。

为探究反离子在[Mn]-8催化酯氢化反应中的作用，作者进行了添加冠醚与不添加冠醚的对照实验(Table 1)。研究结果表明，钾或钠阳离子在稳定关键过渡态及反应中间体中的核心作用，这对实现大位阻α-三取代羧酸酯高效氢化所需的高催化活性至关重要。

为了进一步研究阳离子对催化剂反应性的影响，作者还进行了DFT计算，以阐明锰催化酯的加氢机理(Figures 4a-4c)。首先，[Mn]-15和[Mn]-14通过过渡态TS₅和TS₁向底物1b进行氢转移，生成半缩醛键合中间体Int6和Int2。针对LEAE分析表明，中间体Int5中羰基碳原子的LEAE显著低于Int1，这表明钾阳离子通过与羰基的配位作用增强底物的亲电性。甲醇-锰中间体Int7和Int3形成后，通过过渡态TS₈和TS₄发生醇盐辅助的H₂异裂过程作为决速步骤，从而再生Mn-H配合物[Mn]-15和[Mn]-14。这些结果表明，阴离子型Mn−H配合物中的钾离子通过稳定含氧中间体和过渡态，促进了氢化反应进程。

基于上述的研究，作者提出了一种合理的反应机理(Figure 4d)。该过程始于三甲基乙酸甲酯(1b)与[Mn]-15的配位，随后通过过渡态TS₅进行氢负离子转移形成中间体Int6。接下来，醛解离通过过渡态TS₆形成醇盐-Mn中间体Int7。随后，醇盐辅助的H₂异裂释放甲醇并再生初始阴离子型Mn−H配合物[Mn]-15，从而完成第一个催化循环。在第二个循环中，醛与[Mn]-15配位后，通过过渡态TS₉的氢负离子转移生成中间体Int11。最后，醇盐辅助的H₂异裂释放新戊醇(2b)并再生初始阴离子型Mn−H配合物[Mn]-15，从而完成整个催化循环。

在上述的最佳反应条件下，作者对一系列底物的应用范围进行深入研究(Scheme 2)。研究结果表明，一系列2,2-二甲基苯乙酸酯(1a–1k)、2-苄基-2-二甲基乙酸酯(1l–1z、1aa–1az和1ba)、2-苄基环烷基碳酸酯(1bb–1bi)、2-烷基-2-二甲基乙酸酯(1bj–1bt)和2,2,2-三烷基乙酸酯(1bu和1bv)，均可顺利进行氢化反应，具有中等至良好的收率。值得注意的是，该策略具有出色的官能团耐受性，并可用于药物分子和天然产物的后期氢化，如1bt和1bv。除了单酯衍生物的氢化外，2,2-二烷基内酯(1bw–1bz和1cd)与和二酯(1ca–1cc)，也能够顺利进行氢化反应，具有优异的收率。然而，对于4,4-二甲基异色满-3-酮，仅进行半氢化反应，获得半缩醛化合物2cd”，收率为95%。

接下来，作者对三级醇衍生酯的底物范围进行了扩展 (Scheme 3)。研究表明，乙酸芳樟酯(1ce)和乙酸松油酯(1cf)经氢化可转化为相应的醇类化合物，收率为90-93%。香紫苏内酯(1cg)通过氢化也以97%的收率得到Ambradiol产物(3cg)，其是合成降龙涎香醚的重要中间体。

此外，1a的克级规模实验，同样可以85%的收率得到产物2a (Scheme 4)。

总结：

清华大学的刘强等课题组设计并合成了一类新型的NNP-钳形锰氢化催化剂。与传统的中性金属氢化物催化剂不同，这些锰配合物在与叔丁醇钾和氢气反应时，会转化为具有钾抗衡阳离子的阴离子型Mn−H中间体。该钾抗衡阳离子通过以下双重机理显著提升了催化性能：首先，其可大幅增强酯底物羰基的亲电性，从而实现底物的高效活化；其次，该阳离子通过与醇盐基团的配位作用稳定了氢气异裂的过渡态。这种阳离子效应同时优化了氢转移和氢气异裂两个关键步骤，使该阴离子型Mn−H催化剂的性能显著优于对应的中性Mn−H催化剂。实验结果表明，该阴离子催化剂展现出优异的催化活性，在室温条件下即可高效实现具有空间位阻的α-三取代羧酸酯的氢化反应。

参考文献：

• [1] S. Elangovan, M. Garbe, H. Jiao, A. Spannenberg, K. Junge, M. Beller, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 15364. doi:10.1002/anie.201607233.
• [2] Y. Wang, L. Zhu, Z. Shao, G. Li, Y. Lan, Q. Liu, J. Am.Chem. Soc. 2019, 141, 17337. doi: 10.1021/jacs.9b09038

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