作者：石油醚
引言
疟疾仍是全球最严峻的公共卫生挑战之一，恶性疟原虫引发绝大多数重症和死亡病例，尤其在撒哈拉以南非洲。尽管媒介控制和化学治疗取得进展，青蒿素联合疗法（ACTs）耐药性持续蔓延，亟需作用机制新颖、耐药风险低的新一代抗疟药。
Ganaplacide phosphate（1，KAF156 phosphate，Figure 1）是一种咪唑并哌嗪类抗疟候选药，由诺华与MMV联合开发。它对无性血期和肝期疟原虫均具强效活性，并可阻断传播。其独特机制靶向疟原虫分泌通路，且对青蒿素耐药株有效，有望成为下一代联合疗法的核心组分。
早期临床试验用原料采用文献报道的合成路线制备。该路线（新一代抗疟候选药- Ganaplacide）虽成功支持临床前及早期临床研究，但存在明显放大瓶颈：需使用自燃性硼烷络合物，且多个中间体依赖柱层析纯化。为此，诺华科学家系统评估了多种合成路径，最终选定Scheme 1所示路线——其兼具可扩展性与工艺稳健性，适用于后期开发及商业化生产。其中，共五步反应：咪唑的缩合/NBS溴化反应、Buchwald-Hartwig 交叉偶联、酰胺偶联与Boc脱保护、盐型转换。
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