「Spotlight Research」∣南京大学∣ 多氟芳烃非典型位点的选择性脱氟芳基化反应

热点研究

「Spotlight Research」∣南京大学∣ 多氟芳烃非典型位点的选择性脱氟芳基化反应

作者：石油醚

本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者来自南京大学的刘志博士为我们分享。

2025年10月3日，Nature Chemistry在线发表了来自南京大学谢劲教授、朱成建教授团队题为「Selective arylation of atypical C–F bonds in polyfluoroarenes with aryl chlorides」的研究论文。该文中，他们报道了一种激发态镍-锂双金属协同的多氟芳烃与芳基氯的亲电交叉偶联新策略，实现了多氟芳烃中非常规C-F反应位点的高选择性芳基化。该策略不仅为含氟生物活性分子及功能材料的高效合成开辟了新方法，还有效改变了化学反应中的区域选择性，为其调控提供了重要参考。

“Selective arylation of atypical C–F bonds in polyfluoroarenes with aryl chlorides.

Liu, Zhi, Chaoyu Du, Jie Han*, Xiaoliang Yang, Siyu Xia, Kai Liu, Chengjian Zhu*, Weipeng Li*, and Jin Xie*.

Nat. Chem. 2025, doi: 10.1038/s41557-025-01962-1.”

Q1. 请对“Selective arylation of atypical C–F bonds in polyfluoroarenes with aryl chlorides”作一个简单介绍。

在多氟芳烃中实现特定C-F键的选择性活化，是化学合成领域的一项重要挑战。传统方法如芳基亲核取代和单电子还原策略，C-F键活化的区域选择性往往受限于底物自身的空间与电子效应。而金属催化的C-F键活化策略，虽然在选择性调控方面展现了潜力，但通常需要依赖导向基团或局限于化学计量模式，限制了其广泛应用。我们研究团队针对多氟芳烃选择性C-F键活化这一难题，另辟蹊径，提出一种锂-镍双金属协同策略。通过Li-F相互作用，成功实现了五氟苯C(1)-F位点的特异性活化，突破了传统Ni催化的C(3)-F位点反应的局限。基于这一创新性活化模式，我们开发了一种多氟芳烃与氯代芳烃的C-F/C-Cl键亲电交叉偶联反应。该方法无需将亲电试剂预先转化为有机金属亲核试剂，具有优异的位点选择性和底物兼容性，为构建复杂含氟联芳烃提供了全新路径。

Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢

在本次论文研究过程中，我们确实面临诸多挑战，其中以实验条件筛选与核心作用机理解析最为关键。这些难题曾多次导致研究进度停滞，也让我们陷入短暂的思路瓶颈。不过，在朱成建老师、谢劲老师等老师的悉心指导下，依托团队优异的实验条件与浓厚的科研氛围，再加上化学化工学院平台提供的完备测试支持，最终顺利的克服了这些困难。

Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

在本次镍-锂双金属协同的多氟芳烃与芳基氯亲电交叉偶联新策略研究中，确实有两个阶段让我深刻体会到科研的“辛苦”与“烧脑”，但也正是这两个阶段的突破，最终让我们收获了目标成果。

最辛苦的部分，集中在反应条件的摸索阶段。虽然亲电交叉偶联在构筑C-C化学键时，本身具备兼容性好、效率高等优势，但在反应摸索阶段，如何避免自身偶联副反应和调控反应速率成为了核心难题。为了增加产率以及调控反应速率，我们研究了各种锂添加剂、配体、光照条件以及温度对反应的影响，最终将产率从最开始4%提升到了70%左右。这种反复试错的过程，不仅考验体力耐力，还考验在密集的实验数据中快速调整思路的能力。

而最烧脑的，则是反应机理的研究环节。核心难点在于镍的价态多变性与反应体系的复杂性。由于镍在催化过程中可能存在 0、+1、+2甚至+3价的相互转化，且每一种价态对应的反应路径都不同。尽管我们进行了多次尝试，但是关键活性中间体很难直接分离。同时反应条件中有光照等因素的影响，我们还需要考虑镍价态过程中可能涉及到单电子过程。此外，结合前期反应条件摸索中电性影响反应活性的结论，我们还需要推导不同价态镍与底物的作用机制，甚至一度因镍的活性是否足够与底物直接反应的困扰，不得不重新查阅镍催化领域文献，从其它视角补充动力学等实验数据，这个不断“质疑-验证”的思考过程，远比体力上的辛苦更具挑战性。

Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？

镍-锂金属协同在碳-氟键活化中仍然处于发展的初期阶段，有更多优势和催化活性需要探索和研究，因此是一个值得探索的方向。

Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？

首先，非常感谢“化学空间”这个优质平台搭建了交流桥梁，让我能和各位同行、学习者分享有机合成研究中的点滴思考与实践。

作为始终在有机合成领域探索的学习者，我想把一段最真切的心得分享给大家：我们日常投入大量精力在实验设计的严谨性、数据获取的精准度上，这无疑是科研的核心，但请一定不要忽略实验中那些看似“微不足道”的小发现——或许是色谱图上一个微弱的峰、一组与预期不符的产物比例，又或是反应条件微调后意外出现的 “异常” 现象。这些容易被忽略的细节，往往藏着反应深层次的本质规律，可能是突破现有认知、开启新研究方向的关键钥匙。就像我们团队在研究镍-锂协同策略时，最初尝试将其应用于氟苯/氯苯交叉偶联反应，得到的目标产物收率不足4%。但正是没有放GC-MS图谱里那个几乎要被基线噪音掩盖的“小山包”，才最终发现了选择性脱氟芳基化反应的这座“大冰山”。

在此要特别感谢朱成建老师、谢劲老师在整个课题研究中提供的悉心指导。朱老师和谢老师对于科研探索一丝不苟的态度和敢于拼搏的精神，都是值得我终生学习的。他常常教导我们实验过程中本来就是充满困难与挑战的，但是办法总比困难多。只要多思考，多努力，最后都能迎刃而解。还要感谢李伟鹏老师、韩杰老师、杨晓亮老师以及整个团队对我学习和生活的指导与帮助。

最后，再次感谢化学空间提供的交流平台，也期待未来能在这里与各位同行多交流、多学习，一起在有机合成的研究道路上，探索更多可能！