JACS：铜催化3-芳基取代末端烯烃的高效不对称烯丙基C−H氧化反应

研究论文介绍

JACS：铜催化3-芳基取代末端烯烃的高效不对称烯丙基C−H氧化反应

作者：杉杉

导读：

近日，中国科学院上海有机化学研究所的刘国生课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种全新的铜催化末端烯烃的对映选择性烯丙基C(sp³)−H氧化反应，涉及引入空间位阻大的B₂Im(C₆F₅)₆阴离子来促进反应的进行。值得注意的是，多种芳基取代的末端烯烃均可作为限制试剂参与反应，并以优异的对映选择性和区域选择性(ee高达99%，b/l > 20:1)获得相应的氧化产物。机理研究表明，大位阻的抗衡阴离子对于实现优异对映选择性控制和高催化效率至关重要。

Copper-Catalyzed Highly Efficient and Asymmetric Allylic C−H Oxidation of 3‑Aryl-Substituted Terminal Alkenes

Y. Zhou, P. Chen, G. Liu, J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 22873. doi: 10.1021/jacs.5c05382.

正文：

末端烯烃因其在高效构建药用合成砌块中的广泛应用，使其成为有机合成中的关键砌块。因此，其区域选择性转化反应(包括氢官能团化、双官能团化及交叉偶联反应)受到了广泛关注。尽管π-键断裂仍是当前合成转化的主流策略，但末端烯烃作为生物活性分子和合成中间体中普遍存在的结构基元(Scheme 1A)，始终具有不可替代的重要性。其中，实现不对称烯丙基C−H氧化始终存在挑战，这不仅可将末端烯烃转化为对映体富集的烯丙醇衍生物，更能通过后续双键修饰，使其成为合成复杂分子的通用中间体。

尽管末端烯烃参与的烯丙基C−H氧化已有大量报道，但其不对称转化方法仍十分有限。2008年，White团队开发了一种双重催化体系，该体系由非手性钯催化剂与手性Salen-Cr配合物组成，合成了对映选择性适中(高达63%ee)的烯丙酯衍生物^[1](Scheme 1B)。作为一种替代方法，几十年来，末端烯烃的不对称Kharasch-Sosnovsky(K-S)反应一直存在反应效率低、区域选择性和对映选择性差的问题^[2]。例如，Singh团队报道了一种pyridylbisoxazoline (PyBox)/Cu催化体系，该体系的反应收率和对映选择性均较差(40%ee，b/l ∼1:1)^[3]。后来，周其林团队开发了一种spiro-Box/Cu(I)催化体系^[4]，进一步改进的性能(高达67%ee，b/l > 20:1)(Scheme 1C)。然而，此类转化需使用大量过量的末端烯烃(如10 equiv)。最近，化学家们利用光诱导铜催化的新策略以及铜的仿生催化策略，实现了相应的不对称烯丙基C−H氧化反应^[5]，但仅限于内烯烃(特别是苯乙烯)。近日，中国科学院上海有机化学研究所的刘国生课题组开发了一种新型的铜催化体系，可用于高效实现末端烯烃的不对称烯丙基氧化反应，其中烯烃作为限制试剂参与反应(Scheme 1D)。该方法具备广泛的底物范围和优异官能团兼容性，能以良好收率及出色的区域/对映选择性(b/l > 20:1，ee高达99%)生成多种二级/三级烯丙酯衍生物。值得注意的是，大位阻的抗衡阴离子B₂Im(C₆F₅)₆对于实现优异对映选择性控制和高催化效率至关重要。

在前期不对称C-H氧化研究中^[5]，已报道的铜基仿生策略对末端烯烃无效。该体系仅能以低收率及极差的对映选择性生成支链产物(28%收率，7% ee)，而非生成热力学稳定的共轭线性产物(eq 1)。

因此，作者采用烯丙基苯1a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Scheme 2)。进而确定最佳的反应条件为：采用CuCl作为催化剂，L1作为手性配体，K[B₂Im(C₆F₅)₆]提供抗衡阴离子，ⁱPrO₂CNHNHCO₂ⁱPr (DIAD^H2)作为还原剂，PivOO^tBu作为自由基前体，在^tBuOH/PhCl (v/v = 1:1)反应溶剂中，反应温度为16 ^oC，最终获得76%收率的产物3a(b/l > 20:1以及94% ee)。

在上述的最佳反应条件下，作者对一系列底物的应用范围进行深入研究(Scheme 3)。首先，当烯丙基苯底物中的芳基上含有不同电性的取代基时，均可与2顺利进行反应，获得相应的产物3a–3n，收率为45-80%，ee为86-96%。值得注意的是，一系列活性基团，如卤素、羰基、烷氧羰基等，均与体系兼容。同时，环上的亚甲基也是合适的底物，如3o与3p。值得注意的是，对于带有两个烯丙基C−H键的底物1o，反应专一地发生在苄位上，可以74%的收率和96%ee得到产物3o；而对于带有两个对称烯丙基C−H键的底物1p，可进行连续的双重烯丙基C−H键氧化反应，并以48%的收率得到双烯丙酯产物3p，并展现出优异的对映选择性和非对映选择性(99% ee，>20:1 dr)。其次，杂芳烃取代的烯丙基衍生物，也能够顺利进行反应，获得相应的产物3q–3t，收率为46-77%，ee为88-95%。此外，该方法同样适用于药物及天然产物衍生的复杂分子的后期修饰，获得相应的产物3u–3x，收率为44-69%，ee为90-94%。除了上述具有二级烯丙基C-H键的底物外，对于具有三级烯丙基C-H键的底物，需对反应条件进行稍加调整，也能够进行烯丙基氧化反应，获得相应的产物4a–4i，收率为33-79%，ee为81-96%。然而，简单的非活化末端烯烃，在当前反应条件反应效果较差，如4j。

之后，该小组对反应的实用性进行了研究(Scheme 4)。首先，3f经连续的硼氢化和氧化反应，可以两步81%的收率的到1,3-二醇衍生物5，ee为95%。其次，3a可转化为手性N-甲苯磺酰基烯丙基碳酸酯中间体，其可继续进行Pd(II)-催化的aminooxygenation，可以74%的收率得到中间体6，ee为93%。中间体6经Ts脱保护后，可以67%的收率得到化合物7，其是合成L-threo-PDMP的关键合成子。中间体6还可进行水解反应，可以99%的收率得到N-Ts-2-氨基-1,3-二醇衍生物8，ee为90%。此外，手性环氧化物9也可通过(R)-3a的环氧化反应轻易合成，其作为合成药物Reboxetine的关键中间体。

接下来，作者对上述不对称烯丙基C−H氧化过程的反应机理进行了进一步研究(Scheme 5)。第一，自由基环化实验结果表明，游离的叔丁氧基自由基可能参与了HAA过程。作者认为，叔丁醇更强的配位能力可能促进叔丁氧基自由基从Cu(II)中心的解离，从而更倾向于形成游离自由基而非铜结合的自由基(Scheme 5a)。第二，根据自由基反应路径，末端烯烃1a与内烯烃1a’的烯丙基C−H氧化反应应当涉及相同的π-烯丙基自由基中间体，并经由相同的不对称自由基氧化过程形成C−O键。两者确实生成相同的产物3a且对映选择性一致；然而，末端烯烃1a的反应活性显著高于内烯烃1a’。该现象归因于两者烯丙基C−H键的差异，即1a中的亚甲基C−H键比1a’中的甲基C−H键更易活化，导致1a的HAA速率更快，因此反应收率更高(Scheme 5b)。第三，抗衡离子效应对竞争性HAA和捕获过程的影响研究表明，铜(I)配合物捕获叔丁氧自由基的倾向性受抗衡阴离子调控，其趋势如下：OAc⁻ > OTf⁻ > BArF⁻ >[B₂Im(C₆F₅)₆]⁻(Scheme 5c)。第四，CumO•自由基可被CuOAc或CuOTf捕获，当以BArF^⁻作为抗衡阴离子时，该路径成为Cu(I)配合物参与的主导反应路径。与之相反，当Cu(I)含有B₂Im(C₆F₅)₆阴离子时，淬灭过程显著减弱。其趋势如下：[B₂Im(C₆F₅)₆]⁻<BArF⁻ < OTf⁻ ∼ OAc⁻(Scheme 5d)。第五，非活性Cu(II)配合物的还原反应结果表明，反应形成了2(L1)CuI(X)-DIAD的加合物(Scheme 5e)。第六，根据上述观察，在时间进程实验中测得不同阴离子配位的铜(II)配合物还原速率顺序‌为：[B₂Im(C₆F₅)₆]⁻ ≈BArF⁻ > OTf⁻ ≫ OAc⁻(Scheme 5f)。

基于上述的实验研究，作者提出如下合理的反应机理(Scheme 5g)。首先， (L1)Cu^I配合物经初始氧化后，生成的叔丁氧自由基，其经烯丙基氢攫取过程，形成烯丙基自由基。其次，烯丙基自由基可与(L1)Cu^IIOPiv发生自由基偶联，可以高度的对映选择性方式生成烯丙基氧化产物。作为有害副反应，添加空间位阻大的抗衡阴离子(如B₂Im(C₆F₅)₆)可有效缓解Cu(I)配合物对叔丁氧自由基的淬灭作用。此外，生成的非活性Cu(II)配合物可被DIADH₂还原再生为Cu(I)催化剂，这一过程因大位阻阴离子存在而进一步加速。B₂Im(C₆F₅)₆的双重作用显著减轻了淬灭反应对烯丙基氧化主反应的负面影响，从而实现了高效的烯烃转化。

最后，作者进行了密度泛函理论(DFT)计算，以合理化高度对映选择性的起源(Figure 1)。首先，L1Cu(II)配合物A捕获烯丙基自由基，更倾向于形成稳定的Cu(III)中间体B(S)，而非B(R)。其次，二者的C-O键还原消除通过协同重排路径实现(TS_{B_C}(R) vs TS_{B_C}(S))。值得注意的是，末端烯烃在该反应中观测到的区域选择性与内烯烃相反，这很可能归因于大位阻配体(如L1)的空间效应。此外，两个过渡态之间2.8 kcal/mol的能垒差异被确定，这与实验观察结果非常一致((R)-3a对应94% ee)。对优化过渡态的分析表明：相较于TS_{B_C}(R)，在TS_{B_C}(S)中观察到Box配体的茚满基与苯基的C-H键，与烯烃及特戊酸酯的C-H键之间存在显著的空间排斥作用——这些排斥作用可能是导致其计算能量升高的主要原因。

总结：

中国科学院上海有机化学研究所的刘国生课题组开发了一种新型的铜催化高度区域选择性与对映选择性末端烯烃的烯丙基C(sp³)−H键氧化反应。该方法以烯烃作为限制试剂，能以良好收率与优异对映选择性获得相应的氧化产物。该反应展现出广泛的官能团兼容性，可高效合成具有多样结构的烯丙基酯类化合物，其是构筑生物活性分子的重要手性合成子。机理研究表明，空间位阻型B₂Im(C₆F₅)₆阴离子的引入对实现高效烯丙基C−H氧化至关重要：它既可抑制有害的淬灭副反应，又能促进Cu(II)配合物的还原再生，同时显著提升反应对映选择性。

参考文献：

[1] D. J. Covell, M. C. White, Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 6448. doi:10.1002/anie.200802106.
[2] M. S. Kharasch, G. Sosnovsky, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 756. doi:10.1021/ja01536a062.
[3] S. K. Ginotra, V. K. Singh, Tetrahedron 2006, 62, 3573. doi:10.1016/j.tet.2006.01.093.
[4] B .Zhang, S. Zhu, Q. Zhou, Tetrahedron Lett. 2013, 54, 2665. doi:10.1016/j.tetlet.2013.03.046.
[5] H. Zhang, Y. Zhou, T. Yang, J. Wu, P. Chen, Z. Lin, G. Liu, Nat. Catal. 2025, 8, 58. doi:10.1038/s41929-024-01276-4.