作者：杉杉

导读：

近日，华东理工大学的陈宜峰课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，首次报道一种全新的催化还原加成策略，该策略利用稳定易得的异氰酸酯实现了碳-碳键的立体选择性构建。通过地球储量丰富的手性钴催化剂驱动，该方法实现了外消旋三级烷基卤的对映汇聚式酰胺化反应，合成了具有四级立体生成中心的α-四取代酰胺衍生物。同时，该策略具有广泛的底物以及优异的对映选择性等特点。初步机理研究表明，自由基加成机理在还原酰胺化过程中具有关键的作用。

Cobalt-Catalyzed Asymmetric Reductive Coupling of Isocyanates with Tertiary Alkyl Halides for Sterically Bulky Chiral Amide Synthesis

W. Zhao, Y. Shen, X. Wu, T. Xia, J. Hu, J. Qu, Y. Chen, J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.5c06669.

正文：

酰胺官能团作为现代有机化学的基石，在药物、农用化学品及材料科学中占据核心地位。其中，含有α-手性中心的手性酰胺尤为重要，其广泛存在于各类生物活性化合物及多肽等中(Scheme 1a)。传统上，此类结构的合成方法主要依赖C-N键的构建，通常需要高对映体纯度的羧酸衍生物。然而，此类原料常需多步制备，且在C-N键形成过程中可能发生消旋化^[1]。

异氰酸酯作为一类优异的单碳合成子，具备显著优势：操作稳定性佳、商品化程度高(超2500种衍生物可市购)，且具有缺电子亲电试剂的固有反应性。这些特性使其成为与各类碳基亲核试剂构建酰胺的理想合成砌块。传统方法虽依赖高活性Grignard试剂或有机锂试剂，但过渡金属催化的有机金属试剂亲核加成反应已显著拓展了官能团耐受性(Scheme 1b)。然而，多数有机金属试剂需从相应有机卤化物经多步合成制备。最近，镍催化异氰酸酯与有机卤化物/拟卤化物的还原加成反应已取得突破性的进展，为经典的亲核途径提供了替代性的方案，可在温和条件下实现广泛的底物范围^[2]。尽管Martin课题组开创了相关研究的先河^[2]，但通过异氰酸酯与外消旋有机卤化物的对映选择性还原加成反应构建手性酰胺，特别是α-四级立体生成中心的构建，在很大程度上仍不发达。受到近年来对于过渡金属催化的外消旋烷基卤的对映汇聚式交叉偶联反应^[3]以及对映选择性还原加成反应^[4]等相关研究报道的启发，这里，华东理工大学的陈宜峰课题组报道一种全新的钴催化异氰酸酯与外消旋三级烷基卤的对映汇聚式酰胺化加成反应，合成了一系列具有四级立体生成中心的α-四取代酰胺衍生物，具有广泛的底物范围以及优异的对映选择性等特点(Scheme 1c)。

首先，作者采用3-氯-3-甲基-1-苯基吡咯烷-2-酮1a与4-甲基苯基异氰酸酯2a作为模型底物，进行相关还原加成反应条件的优化筛选(Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用CoI₂作为催化剂，L12作为手性配体，Zn粉作为还原剂，在1,4-二氧六环反应溶剂中，反应温度为35 ^oC，最终获得65%收率的产物3a(er为93:7)。同时，采用外消旋叔3-氯-3-乙基-1-苯基吡咯烷-2-酮1b作为亲电试剂，可以77%的分离收率得到产物3b(er为98.5:1.5)。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列烷基氯底物以及异氰酸酯底物的应用范围进行深入研究(Table 2)。首先，当烷基氯底物中的R¹为各种烷基、苄基等时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a–3q，收率为49-84%，er为92.5:7.5-99.5:0.5。当烷基氯底物中的R²为不同取代的芳基与萘基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物3r–3u，收率为41-76%，er为93:7-99.5:0.5。然而，当烷基氯底物中的R²为噻吩基与苄基时，产物的对映选择性有所降低，如3v和3w。其次，β-玫瑰醇衍生的三级烷基氯1s，也是合适的底物，可以78%的收率得到产物3x，dr为93.5:6.5。α-苯基取代的三级烷基氯，也可以40%的收率得到产物3y，er为90:10。β-内酰胺类似物，仅以24%的收率得到产物3z，er为85:15。其次，当异氰酸酯底物中的R³为不同电性取代的芳基与萘基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3aa–3au，收率为40-79%，er为90.5:9.5-99.5:0.5。然而，吡啶取代的异氰酸酯，未能参与反应，如3av。烷基取代的异氰酸酯，也是合适的底物，仅以较低的收率得到相应的产物3aw和3ax。此外，无环三级烷基卤，也不适用于该催化体系。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究(Scheme 2)。首先，放大规模实验，同样可以73%的收率得到产物3b，er为98.5:1.5。3b在BH₃·THF条件下，可选择性的还原酰胺基团，可以90%的收率得到手性胺化合物3ay，er为99:1。3b在Red-Al条件下，可选择性的还原内酰胺基团，可以75%的收率得到手性酰胺化合物3az，er为99:1。3b可与Lawesson试剂反应，可以81%的收率得到硫代酰胺衍生物3ba，er为98.5:1.5。其次，采用CAN可将3ar中PMP基团脱除，可以87%的收率得到手性一级酰胺衍生物3bb。化合物3o经硼氢化反应，可以78%的收率得到一级醇衍生物3bc。化合物3n经分子内钯催化Buchwald-Hartwig胺化反应，可以83%的收率得到螺双内酰胺化合物3bd。值得注意的是，在所有这些衍生化中都保持了高度的对映选择性。

随后，作者对反应的机理进行了研究(Scheme 3)。首先，自由基捕获实验结果表明，反应涉及烷基自由基中间体的形成(Scheme 3a)。其次，化学计量实验结果表明，Co(II)中间体是非活性的(Scheme 3b)。同时，锌可将Co(II)还原为活性Co(I)配合物，Co(I)配合物与烷基氯1b反应生成烷基自由基，而过量锌导致产率升高的现象，暗示在C−C键形成过程中存在钴中间体的进一步还原。Hammett-plot研究表明，富电子异氰酸酯反应更快，这排除了异氰酸酯与低价钴发生氧化加成的反应机理(Scheme 3c)。此外，通过对含不同当量异氰酸酯的手性钴催化剂进行循环伏安(CV)研究，证实二者间存在必然的相互作用。作者推测，手性钴催化剂会与异氰酸酯结合，在反应中形成新中间体(Scheme 3d)。动力学监测结果表明，产物3b始终维持高度的对映选择性，且底物1b未发生明显的动力学拆分(Scheme 3e)。基于上述的实验研究，作者提出如下合理的反应机理(Scheme 3f)。首先，被锌粉还原的低价手性钴中间体与异氰酸酯配位，生成中间体Int A。其次，Int A与烷基氯发生单电子转移(SET)，生成烷基自由基和中间体Int B。Int B可进一步被锌还原生成中间体Int C，然后烷基自由基可对中间体Int C进行立体选择性加成生成中间体Int D(该步骤作为立体决定步骤)。随后，中间体Int D经锌粉还原再生活性钴催化剂，同时得到中间体Int E。最后，中间体Int E经质子化后，从而获得目标产物3。

总结：

华东理工大学的陈宜峰课题组开发了一种钴催化不对称还原加成策略。该策略在锌粉存在下，可直接将外消旋三级烷基卤与异氰酸酯进行偶联，合成了一系列具有四级立体生成中心的α-四取代酰胺衍生物，具有广泛的底物范围以及优异的对映选择性等特点。

参考文献：

• [1] J. Magano, Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1562. doi:10.1021/acs.oprd.2c00005.
• [2] A. Correa, R.Martin, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 7253. doi:10.1021/ja5029793.
• [3] L. Liu, C. Yang, Z. Li, Q. Gu, X. Liu, Green Chem. 2024, 26, 2525. doi:10.1039/D3GC02793G.
• [4] X. Wu, H. Xia, C. Gao, B. Luan, L. Wu, C. Zhang, D. Yang, L. Hou, N. Liu, T. Xia, H. Li, J. Qu, Y. Chen, Nat. Chem. 2024, 16, 398. doi:10.1038/s41557-023-01378-9.