JACS：镁介导电荷转移光催化实现对映汇聚式自由基-自由基交叉偶联反应

研究论文介绍

JACS：镁介导电荷转移光催化实现对映汇聚式自由基-自由基交叉偶联反应

作者：杉杉

导读：

近日，兰州大学的许鹏飞课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种创新且高效的不对称光化学双功能催化体系，该体系在可见光照射下采用镁盐与手性PyBOX-型(pyridinebisoxazoline)C₂-对称配体的组合。该方法通过氮中心自由基机理驱动β-酮酯衍生物的选择性α-酰胺化，促进了具有全取代立体生成中心的β-酮氨基酸衍生物的合成。该反应展现出良好的收率(高达79%)与优异的对映选择性(高达94%)。该催化过程通过‌原位形成前手性四元电荷转移配合物‌进行，此类配合物能促进‌Lewis酸辅助的自由基生成‌，从而介导后续的对映汇聚式自由基-自由基交叉偶联‌反应。值得注意的是，‌β-酮酸酯‌衍生物在此过程中发挥三功能作用(即光敏剂、还原剂和自由基前体)，而‌N-保护iminopyridinium叶立德‌则同时充当氧化剂与氮中心自由基前体。实验与计算机理研究共同证实了该对映汇聚式自由基-自由基交叉偶联过程。

Enantioconvergent Radical−Radical Cross-Coupling via Magnesium-Mediated Charge-Transfer Photocatalysis

L. Yan, H. Yang, W. Yu, X. Zhang, P. Xu, J. Am. Chem. Soc.. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.5c03154.

正文：

探索新型不对称催化策略将极大地促进手性药物、手性农用化学品、手性功能材料及其相关应用领域的发展。尽管光催化因其在温和条件下构建‌难以实现的化学键‌而备受关注，但在高反应活性光激发物种(如自由基离子或自由基)中实现‌不对称诱导‌仍面临重大挑战。不对称双功能催化‌为光化学反应提供了一种高效、简洁且具环境可持续性的方法，可在无需引入额外光敏剂的条件下实现高度的对映选择性反应^[1]。非氧化还原金属配合物已发展成为一类高效的不对称光化学‌双功能催化剂‌，可协同实现‌电子转移‌与‌手性诱导控制‌。在此类反应中，自由基物种通常通过以下途径生成：自由基受体与手性金属催化剂配位形成活性中间体，该中间体经‌光激发‌后，与自由基前体发生外球‌单电子转移(SET)‌(Figure 1A)。然而，‌自由基-自由基交叉偶联(RCC)‌过程受限于两种不同自由基的活性差异，导致反应的‌交叉选择性‌与‌对映选择性‌控制面临严峻挑战。针对手性金属催化剂在不对称光催化中的挑战，目前开发出两种主要策略：(a)非还原金属介导前手性自由基中间体与瞬态自由基的对映选择性偶联^[2]；(b)氧化还原活性金属与两种不同的自由基发生连续的氧化加成反应，形成高价有机金属配合物，通过内球过程实现立体化学控制^[3]。尽管现有的方法已在RCC反应中实现了高效的对映选择性控制，但能同时满足以下双重要求的策略仍显不足：即自由基生成与经由Lewis酸催化的内球机理实现不对称诱导‌。为了补充氧化还原金属催化的内球机理，许鹏飞课题组提出了一种对映汇聚式光催化策略。在该催化体系中，反应中间体通过与‌手性Lewis酸催化剂的双位点协同配位‌，形成有序电荷转移配合物。经光激发后，该配合物促进电荷转移，生成可参与对映汇聚式RCC反应的‌金属支撑自由基物种‌——前提是这些自由基物种仍与手性催化剂结合(Figure 1B)。在此，兰州大学的许鹏飞课题组开发了一种新型不对称光催化体系，通过整合‌电荷转移配合物形成机理与‌双位点协同策略‌，为自由基生成与不对称诱导提供了内球模式，成功实现了β-酮酯自由基参与的不对称α-酰胺化反应，合成了一系列具有全取代立体生成中心的取代β-酮氨基酸衍生物，具有出色的立体控制性(Figure 1C)。

首先，作者采用叶立德衍生物1a与β-酮酯衍生物2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。采用Mg(ClO₄)₂·6H₂O作为Lewis酸催化剂，L1作为手性配体，18 W蓝色LEDs ( λ_max = 460 nm)作为光源，在丙酮反应溶剂中，反应温度为室温，可获得79%收率的产物3aa(70% ee)。同时，采用β-酮酯衍生物2ba作为底物，将反应温度提高至40 ^oC，可以70%的收率的产物3ab(90% ee)。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列底物的应用范围进行深入研究(Scheme 1)。首先，当1-茚酮衍生的β-酮酯的芳基上的C6/C5/C4-位含有不同的取代基时，均可与叶立德衍生物1顺利进行反应，获得相应的产物3ab–3ak，收率为41-72%，ee为81-90%。六元和七元双环β-酮酯衍生物，反应的效率较低，分别获得相应的产物3al(收率为50%，ee为74%)和3am(收率为32%，ee为86%)。脂肪族环状β-酮酸酯衍生物、β-酮酰胺衍生物和非环状β-酮酸酯衍生物，也是合适的底物，得相应的产物3an–3aq，收率为20-72%，ee为73-94%。其次，当叶立德底物1中含有不同电性取代的芳基、萘基、呋喃基等时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3bb–3bm，收率为35-79%，ee为76-92%。此外，其他保护基团，如磺酰胺和氨基甲酸酯，也与体系兼容，分别获得相应的产物3bn(收率为52%，ee为81%)和3bo(收率为48%，ee为76%)。

之后，作者对上述对映汇聚式自由基-自由基交叉偶联过程的反应机理进行进一步研究(Figure 2)。首先，自由基抑制实验结果表明，反应涉及α-羰基自由基中间体的形成(Figure 2A)。自由基捕获实验结果表明，反应形成了一种以氮为中心的自由基物种，而不是氮宾自由基阴离子(Figure 2B)。其次，控制实验结果表明，反应存在两种竞争性的路径：(i)‌手性镁-烯醇配合物对游离氮中心自由基的外球立体控制性捕获‌；(ii)游离氮中心自由基与游离烯醇盐之间的‌非选择性副反应‌。该结果凸显了‌内球机理的关键作用‌，其将两种不同自由基稳定在手性镁配位域内，从而抑制非选择性副反应。同时，当以化合物‌6替代2b‌时，虽能生成产物‌3ab‌但完全丧失对映选择性，溶解度引发的配位约束使‌6无法参与内球催化循环‌(Figure 2C)。HRMS分析研究表明，在反应过程中形成了短寿命的前手性四元配合物(Figure 2D)。UV-vis吸收光谱的研究，反应涉及前手性四元电荷转移配合物的形成(Figure 2E)。交叉实验结果表明，烯醇盐与叶立德必须‌同时配位于手性镁催化剂‌，这是实现高对映选择性的关键机理(Figure 2F)。EPR研究结果表明，化合物1a引发烯醇盐的光致电荷分离‌，从而生成‌碳中心自由基。同时，化合物2b与镁之间的配体交换过程，该过程对电荷转移配合物的形成及内球机理的实现具有决定性作用(Figure 2G)。线性效应实验表明，在立体控制成键步骤中，‌仅单个手性镁催化剂分子参与反应‌(Figure 2H)。

此外，作者还进行了相关的理论计算的研究(Figure 3A)。计算结果表明，中间体II可能通过TS_R过渡态发生对映汇聚式自由基-自由基交叉偶联。相比之下，通过TSS过渡态的替代路径则表现出更高的自由能垒。基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道^[4]，作者提出如下合理的反应机理(Figure 3B)。首先，N-保护的iminopyridinium叶立德1a被Mg(ClO₄)₂·6H₂O/L1配合物活化，生成叶立德-Lewis酸加合物7。其次，然后，加合物7可与β-酮酯衍生物2b配位，形成前手性四级电荷转移配合物I。在可见光照射下，这种配合物I转化为激发态I*，能够有效地吸收光并随后进行电荷分离，从而生成手性催化剂结合的α-羰基碳自由基和Lewis酸稳定的吡啶氮中心自由基‌。所得自由基中间体II发生对映汇聚式自由基-自由基交叉偶联，生成中间体(R)-III。最后，中间体(R)-III进行原位去金属化反应，从而获得所需的手性产物3ab，并再生Mg(ClO₄)₂·6H₂O/L1配合物，以完成催化循环的过程。

总结：

兰州大学的许鹏飞课题组开发了一种‌新型镁介导的电荷转移光催化体系‌，实现了此前难以实现的β-酮酸酯自由基不对称α-酰胺化反应。通过控制实验和计算研究的结合，证明了该策略的关键在于手性Lewis酸镁催化剂与iminopyridinium叶立德和烯醇盐的顺序配位。这种配位使镁配合物既可以作为手性的唯一来源，也可以作为电荷转移催化和Lewis酸活性中心，提供了一种双重配位策略，以解决非氧化还原金属催化自由基偶联反应(RCC)中长期存在的交叉选择性与对映选择性控制难题。

参考文献：

[1] W. Harrison, X. Huang, H. Zhao, Acc. Chem. Res. 2022, 55, 1087. doi:10.1021/acs.accounts.1c00719.
[2] F. Li, D. Tian, Y. Fan, R. Lee, G. Lu, Y. Yin, B. Qiao, X. Zhao, Z. Xiao, Z. Jiang, Nat. Commun. 2019, 10, 1774. doi:10.1038/s41467-019-09857-9.
[3] T. Li, X. Zhen, Y. Huang, W. Zu, H. Huo, J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 10999. doi:10.1021/jacs.4c15275.
[4] M. Fu, R. Shang, B. Zhao, B. Wang, Y. Fu, Science 2019, 363, 1429. doi:10.1126/science.aav3200.