作者：石油醚
引言
α-甲基脯氨酸是Daridorexant, Veliparib, Trofinetide, Enlicitide chloride,和 Usnoflast等药物的关键起始原料。近日，Santosh B. Mhaske等人基于二酮哌嗪中间体，利用手性记忆的策略，报道了一种实用且可扩展的(S)-2-甲基脯氨酸及其衍生物的不对称合成。即从廉价的起始原料L-脯氨酸出发，经二聚、烷基化和水解三步即可获得(S)-2-甲基脯氨酸，进而避免柱层析。相比依赖昂贵手性助剂和危险试剂的传统多步法，该路线步骤简短，操作简便，立体选择性优异，适用于肽模拟物及药物中脯氨酸类构建单元的规模化制备。
Atom-Economical and Scalable Asymmetric Synthesis of Daridorexant Key Starting Material (S)-2-Methylproline via the Memory of ChiralityClick to copy article link
Gaurang J. BhattShubham KumarSantosh B. Mhaske*
Org. Process Res. Dev. 2025. DOI : 10.1021/acs.oprd.5c00366
正文
脯氨酸及其类似物是生物活性肽和药物中常见的骨架。过去的十五年里，FDA批准中的药物中有15种含有脯氨酸骨架[1]。其中，光学活性α-取代脯氨酸类似物作为一类重要的环状α-氨基酸，广泛应用于药物化学与对映选择性催化。然而，由于其无天然来源且合成复杂，亟需开发高效、可放大的制备方法。
α-甲基脯氨酸及其类似物是多种FDA批准药物、临床候选药物以及天然产物中的关键结构单元，包括Daridorexant, Veliparib, Trofinetide, Enlicitide chloride, AZD0011, Usnoflast以及t (−)-Kaitocephalin等（Figure 1）。多项研究表明；含季碳的α-氨基酸，它可通过限制内源性肽酶降解来增强肽的稳定性，显著改善生物利用度和药代动力学。目前，全球已申请444项以上与其结构及衍生物相关的专利，凸显其工业价值与商业重要性。除此之外，其还可作为手性辅助剂实现对映选择性转化[2]，展现其在不对称合成中的多功能性。凭借在医药与合成领域的多重应用，α-甲基脯氨酸已成为具有商业吸引力的规模化合成目标。
目前，当前α-甲基脯氨酸的合成方法受限于昂贵的手性辅助剂、多步操作和高成本试剂，亟需开发替代路线（Figure 2）。近日， Santosh B. Mhaske等人基于二酮哌嗪中间体，利用手性记忆的策略，报道了一种实用且可扩展的(S)-2-甲基脯氨酸及其衍生物的不对称合成（Scheme 1）。即从廉价的起始原料L-脯氨酸出发，经二聚、烷基化和水解三步即可获得(S)-2-甲基脯氨酸，进而避免柱层析。
首先，作者对二酮哌嗪中间体6的合成进行了研究，如Scheme 2所示。其中，Method A（文献法）[3]：将L-脯氨酸甲酯化后，经碳酸氢钠处理，在45 °C下搅拌96 h，并通过重结晶即可获得具有高顺式非对映选择性的二酮哌嗪6。进一步优化，作者开发了Method B，即以XtalFluor-E作为亲电试剂，在室温下反应24h内直接高效将L-脯氨酸转化为6 。
安赛蜜的工业化合成路线
接下来，作者对二酮哌嗪6的甲基化进行了研究，如Scheme 3和Table 1所示。研究结果表明：在-78 ℃下，以NaHMDS作为碱，THF作为溶剂，即可实现甲基化反应获得手性记忆保留的产物7。
随后，作者对骨架7的裂解进行了探索，如Scheme 4所示。虽然用乙酸中的水合溴化氢或仅用水合溴化氢处理，无论是在密封管还是回流条件下，都能有效地裂解二聚体 7，得到(S)-2-甲基脯氨酸的溴化氢盐。然而，为了便于操作，作者选择6 M 水溶液盐酸进行水解，后经简单研磨纯化后，以 95% 的产率得到(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐（1）
最后，1还可转化转化为（S）-Boc-2-甲基脯氨酸(4)、（S）-2-甲基脯氨酸甲酯. HCl（8）以及苯甲酰基（S）-2-甲基脯氨酸甲酯（9）（Scheme 5-7）。
结论
Santosh B. Mhaske等人基于二酮哌嗪中间体，利用手性记忆的策略，报道了一种实用且可扩展的(S)-2-甲基脯氨酸及其衍生物的不对称合成。优化后的三步工艺以高产率和优异对映体纯度获得目标产物，且该策略有望拓展至（R）-2-甲基脯氨酸衍生物的合成。该方法为构建手性α-烷基化脯氨酸骨架提供了高效、通用的解决方案，显著提升了步骤经济性、原子经济性、可放大性和立体选择性。
参考文献
- [1] Kubyshkin, V.; Mykhailiuk, P. K. Proline Analogues in Drug Design: Current Trends and Future Prospects. J. Med. Chem. 2024, 67, 20022−20055. Doi:1021/acs.jmedchem.4c01987
- [2] Macharia, J.;Wambua, V.; Hong, Y.; Harris, L.; Hirschi, J. S.; Evans, G. B.;Vetticatt, M. J. A Designed Approach to Enantiodivergent Enamine Catalysis. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 8756−8760. Doi: 10.1002/anie.201703919.
- [3] Nakamura, D.; Kakiuchi, K.; Koga, K.; Shirai, R. Design and Synthesis of Novel C2-Symmetric Chiral Piperazines and an Application to Asymmetric Acylation of σ-Symmetric 1,2-Diols. Org. Lett. 2006, 8, 6139−6142. Doi: 10.1021/ol0626387
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