作者：石油醚

引言

近日，Taras aShevchenko National University of Kyiv科学家聚焦于结构简洁、取代灵活、适配MedChem需求的1,4-噁氮杂环庚烷骨架，成功发展了一种一种简单、稳健且可规模化制备非稠合1,4-噁氮杂环庚烷的合成方法。

Scalable Synthesis of 6‑Functionalized 1,4-Oxazepanes

Oleksandr V. Kaliberda, Dmytro O. Leha, Vladyslav S. Peredrii, Kostiantyn Levchenko, Evgenij V. Zarudnitskii, Serhiy V. Ryabukhin,* and Dmytro M. Volochnyuk*

Org. Process Res. Dev. 2026. DOI : 10.1021/acs.oprd.5c00494

正文

环状骨架是众多天然产物及生物活性/治疗分子的核心结构。其合成常依赖分子内反应，因反应位点预先定位于同一分子，邻近效应显著促进构建5元和6元环。然而，7–12元中等环的构建极具挑战：跨环相互作用导致过渡态和产物不稳定，且无环前体成环时带来巨大的熵损失。因此，中等环是合成难度最高的环系之一。与小环（3–6元）和大环（>12元）相比，中等环（7–12元）兼具适度刚性与突出的三维立体特征，使其成为药物化学最亟需的结构。然而，受限于合成难度，中等环在筛选库、临床候选物及已上市药物中均严重缺位。

前期调研发现，非稠合七元1,4-噁氮杂环庚烷骨架在类药分子设计中需求明确，但现有化合物库中几乎空白。其价值亦由结构关联性印证（Figure 1A）：与经典药效团——1,4-二氮杂环庚烷、氮杂环庚烷及吗啉高度同源。更具里程碑意义的是，首个含1,4-噁氮杂环庚烷的药物布伦索卡替（Brinsupri）已于2025年8月获FDA批准，成为全球首个且唯一获批用于治疗非囊性纤维化支气管扩张症的药物，并曾获突破性疗法认定与优先审评（Fugure 1B）。

尽管1,4-噁氮杂环庚烷在药物研发中价值明确，其单环合成方法仍极为有限。经典理论（如鲍德温环化规则及1981年Illuminati–Mandolini研究）早已指出：七元环的构建难度接近高张力三元环。虽已发展多种策略——包括环扩张、膦触发串联环化、Pd催化的C−N复分解环合、羟基对双键的分子内加成、Pd催化的氨基烯炔氨基烷基化胺化，以及Ir催化的光氧化还原环加成（Figure 1C），但多数存在明显局限：底物需定制、适用范围窄，或依赖昂贵贵金属催化剂——均违背“药物化学相关构建模块”应具备的实用性与普适性原则。

经典非催化杂环化仍是构建结构多样杂环最可靠的方法之一。已有1,4-噁氮杂环庚烷的合成报道，但普遍存在区域选择性差、易伴生6元环副产物等问题。 近日，Taras Shevchenko National University of Kyiv科学家聚焦于结构简洁、取代灵活、适配MedChem需求的1,4-噁氮杂环庚烷骨架，成功发展了一种一种简单、稳健且可规模化制备非稠合1,4-噁氮杂环庚烷的合成方法。

首先，作者明确合成4-噁氮杂环庚烷（药物化学常用构建模块）的基本要求：原子经济、起始原料易得（优选市售）、具备可放大性，并能提供适用于后续结构多样化和功能化的通用中间体。基于此，作者选用Watson首次报道及Kanada拓展至克级规模的方法3-氯-2-(丙-1-烯基)氯（2）与N-Boc-2-氨基乙醇（1a）反应，生成exo-甲基1,4-噁氮杂环庚烷衍生物（3a），其是用于下游转化的优良底物（Figure 2A，step A）。基于此，重现Kanada的条件以评估其放大潜力。在≤15 g 1a规模下，NaH/DMF体系反应顺利，3a产率稳定在55%–60%，与文献一致；但扩大至约100 g 1a时，加料后剧烈起泡，频繁溢出反应器，严重干扰操作。调慢加料速度无效，降温至–10°C虽抑制泡沫，却显著延缓反应，不具实用性。

其次，通过优化反应顺序来实现4-噁氮杂环庚烷构建模块的大规模制备。即1a与NaH在DMF中反应生成二负离子，再于–10°C滴加二氯化物2启动环化。该调整显著提升反应可控性，抑制泡沫（偶有微量泡沫，加少量MeOtBu即可消除；外部冷却：H₂O/MeOH 8:2 + 干冰，≈–10°C）。加入2后仅2 h即得3a，产率49%；延长至12 h（–10°C或室温）不提高产率，反而因升温加剧起泡。

鉴于NaH/DMF体系存在安全风险（杨等报道：浓度10–26 wt%且>40°C时风险最高），我们系统评估了替代方案：尝试THF、NMP作溶剂，KOtBu、NaHMDS作碱，但均仅得痕量3a。相比之下，NaH操作简便、储存稳定、反应可重现、原子经济性高，仍是最优选择。因此，我们严格控制工艺参数：初始NaH浓度设为3 wt%（远低于危险阈值）；通过温度响应实验确定二氯化物2的最佳滴加速率为5 mL/min，并采用活塞泵（Figure 2B）精准投料。最终，该步骤成功放大至500 g 1a，获得321 g 3a，产率48.5%。详细实验装置与温度曲线见支持信息。

进一步证实，分离步骤需严格控温并控制用水淬灭的速率，以避免产率损失和剧烈起泡。烯烃3a采用减压蒸馏而非柱层析纯化，更适用于大规模处理。Figure 2C显示其蒸气压在95–165 °C范围内符合ln p vs 1/T线性关系，对应汽化焓为64.8 kJ/mol，与乙二醇（65.2）、三氯乙酸（65.0）和1-庚醇（65.2）相近；压力＞0.2 bar时偏离线性，提示可能开始分解。

酮是多功能官能团引入的关键中间体。Watson等人报道的RuCl₃/NaIO₄氧化裂解法（4a）是目前唯一提供明确毫克级实验操作的文献（产率86%），专利中OsO₄或K₂OsO₂(OH)₄作氧化剂，产率33–86%，最大规模4 g。作者初始采用该RuCl₃法，因其成本低、效率高。但放大至＞100 g烯烃时，即使缓慢滴加RuCl₃溶液，仍引发剧烈放热和喷涌式起泡。调整温度或加料速率均无效。 进一步提出了一个合理的解决方案：：预先混合RuCl₃与NaIO₄，再于低温（iPrOH/液氮浴）下用活塞泵缓慢滴加烯烃（Figure 2D）。该条件下温度平稳、无泡沫、重现性好。此外，2,6-路易斯碱在Watson体系中可加速反应并提高产率，但在本优化工艺中未观察到明显效应；不加该添加剂仍获79%产率（vs. 文献86%），产物为白色结晶，结构经X射线晶体学确证。值得注意的是，文献及专利均将该酮描述为棕色至无色液体，而本工作所得为高纯度白色晶体——凸显工艺优化对产物纯度与物理形态的决定性影响。

在成功建立1,4-噁唑环烷核心结构的可靠合成路径后，作者转向其甲基取代衍生物——重点为单甲基和2,2-二甲基类似物。该选择基于三点：（1）全部起始原料均为市售；（2）“神奇甲基效应”可显著提升生物活性；（3）甲基引入有望增强分子三维性。目前，仅Novira Therapeutics一项专利报道了与3a/4a结构相关的甲基化噁唑环烷（用于抗乙肝），而含2,2-二甲基的烯烃或酮类尚无文献先例。其采用N-Boc保护的氨基乙醇（1b–g），其甲基位于氧或氮邻位；单甲基底物均使用外消旋体，以直接构建手性噁唑环烷，提升药物化学适用性。按通用路线（scheme 1），氨基醇与二氯化物2反应发生环化。但单甲基衍生物环化困难，副产物多（主要为低聚物）——因甲基引入空间位阻却不足以触发Thorpe–Ingold效应。目标烯烃3仅能通过快速柱层析纯化（减压蒸馏无法分离），最终以15–17%产率获得四种单甲基烯烃（3b-3e）。尽管产率偏低，该路线稳健、可放大：单批即可制备12 g烯烃3b–e，原料易得、成本可控。手性分析证实，碱性环化条件完全保持光学纯度；后续外亚甲基氧化顺利，以高收率得到酮4b–e，无副反应。

然而，二甲基衍生物反应更平稳、可重现，符合经典的Thorpe–Ingold邻位二甲基效应——该效应常被用于驱动热力学不利的环化，包括中等尺寸环的构建。但取代位置显著影响反应路径： 1）氮邻位二甲基取代时，醇盐快速生成并发生N-烷基化，但环化不发生。此时可选择：（a）混合物缓慢升至室温并静置过夜（可控起泡）；或（b）分离N-烷基化中间体，再用t-BuOK闭环。后者收率相当，但安全性更优，适合放大；前者一锅操作、省时，为本研究首选。
• 氧邻位二甲基取代时，醇盐生成较慢。需在−10 °C混合各组分，再升至室温——此时N和O同步烷基化，体系自发热至∼80 °C并剧烈起泡。因此需室温监测约3 h；一旦引发，立即控温于20–30 °C（H₂O/MeOH 8:2 + 干冰冷却），即可抑制过度起泡、保障反应平稳。 二甲基烯烃4f,g的氧化条件与未取代类似物完全一致；所有甲基化氨基醇实验均沿用3a/4a的设备与标准操作流程。

最后，作者对其产物3和衍生物4进行了相关衍生化。即选用未取代烯烃3a和酮4a为模型底物——后者尤为关键，是构建一碳延伸官能化分子的理想起点。即烯烃3a经经典转化实现多样化:1)硼氢化/氧化得羟甲基产物5（Scheme 2A），5经三步转化（MsCl成磺酸酯6 → NaN₃取代得叠氮7 → Staudinger还原）高效制得氨基甲基噁唑环烷8，纯度与收率俱佳；2）5亦可经Ru催化氧化得羧酸10（中等收率）；3）3a可直接 直接环氧化得环氧9，作为亲核开环通用中间体，适用于多种后续修饰。另外一方面，酮4a则通过成熟方法实现高价值转化（Scheme 2B）：1）morph-DAST脱氧氟化得偕二氟化合物11，再脱保护得噁唑环烷12；2）•NaBH₄还原酮4a近乎定量得醇15；而醇15转化为溴化物16困难：常规溴代法（如HBr、PBr₃）引发消除，生成烯烃混合物；Appel反应虽可行，但仅得20%收率——这符合中等环系固有特征：跨环（Prelog）张力显著，而引入sp²碳（如双键）可有效缓解该张力。

结论

Taras Shevchenko National University of Kyiv科学家开发了一条稳健的多克级合成路线，高效构建1,4-噁氮杂环庚烷核心，获得6-亚甲基和6-氧代两类关键中间体，为结构多样化提供理想起点。工艺优化表明：严格控制加料顺序、浓度与温度，是保障重现性、可放大性及NaH/DMF体系安全操作的关键。取代基研究发现：单甲基衍生物虽收率偏低、操作难度大，但可规模化且完全保持手性纯度，证实其作为手性砌块的价值；双甲基衍生物反应更高效，符合Thorpe–Ingold效应，印证构象调控对中环合成的指导作用。基于上述两个核心，通过多种官能团转化，成功制备一系列新型衍生物，系统验证了该骨架对经典有机反应的良好耐受性。

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