Vepdegestrant的合成：cis-1,2-diaryltetralin(2)的合成

研究论文介绍

Vepdegestrant的合成：cis-1,2-diaryltetralin(2)的合成

2026/4/2
研究论文介绍
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Author: CS editor

作者：石油醚

引言

Vepdegestrant（1）是由Arvinas公司与辉瑞（Pfizer）联合开发的一款口服蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）药物，主要用于治疗携带ESR1突变的雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期或转移性乳腺癌患者（Figure 1）。

目前，Vepdegestrant（1）现行商业化路线以消旋体(rac)-2为中间体，依赖后期经典拆分实现cis-1,2-二芳基结构的对映体纯化，进而导致关键中间体（2）损失超50%（Figure 1），显著推高API成本。拆分策略在产能和成本上均不可持续，亟需简洁、可放大的不对称合成路径。

正文

首先，辉瑞的科学家以四取代烯烃（3）（Figure 2A）作为原料，利用不对称氢化以构建cis-1,2-二芳基结构。其中，该策略受Pfaltz团队开创性工作的启发，其N,P-配位铱催化剂可高效氢化多种无官能团四取代烯烃；但二氢萘类底物被明确列为难点：反应缓慢且易发生芳香化副反应。此外，Časar组虽曾用类似Ir催化剂氢化简化版1,2-二芳基lasofoxifene前体，但ee值中等，且催化剂用量高、反应时间长，不具工艺可行性。

基于上述工作，辉瑞的科学家合成多组电子性质各异的（3），系统筛选各类手性铱催化剂，结果均未获得实用的转化率或对映选择性。进一步为区分是空间位阻还是缺乏配位点导致失活，引入邻位苯胺导向基，得到底物（4）。筛选证实：（4）在4 mol% Ir催化剂下氢化，以80%的转化率和91.5% ee获得（5），转化率80%，ee（Figure 2B）。然而，降低负载量后ee保持，转化率却骤降。综合考虑铱金属成本高、导向基需额外步骤脱除、以及放大可行性差，该路线被终止。

其次，利用手性γ-二氢萘（6）作为原料经非对映选择性氢化，并借首芳基的空间屏蔽实现烯烃单面加氢，立体传递构建cis-1,2-二芳基结构。然而，构建（6）的尝试均受限于首芳基的不对称引入及芳构化副反应，终未达预期。最终路线摒弃传统加氢思路，采用催化、对映选择性分子内Corey–Chaykovsky环氧化，由无环前体一步构筑四氢萘核心。即苄醇（7）与氟代醛（8）的S_NAr反应获得（9）（77% yield，2.5 kg 规模，Figure 4A）。（9）经NaBH₄还原后结晶得苄醇（10）（90% yield）。随后，（10）与烯丙醇（11）（苯甲醛+乙烯基溴化镁，一锅制备）发生钯催化Heck反应获得（12）（67% yield，600 g 规模）。（12）采用硫叶立德介导的Corey–Chaykovsky环氧化（Figure 4B），无需外源氧化剂即可高效构建环氧化物（rac-13）。其中，环氧化关键在于苄基锍盐（15）的构建：（12）在0 °C下与CF₃SO₃H/Me₂S于CH₃CN:t-BuOMe中反应，快速、洁净生成（15）；甲磺酸或硫酸亦可行，但速率略缓。粗品经溶剂置换（CH₃CN:H₂O = 9:1）后，KOH处理原位生成锍叶立德，直接结晶得外消旋环氧化物（rac–13）（Figure 5）。此结果验证该环氧化路径的可行性，为后续不对称版本奠定基础。

接下来，对不对称Corey–Chaykovsky环氧化进行了研究。即不对称反应探索始于苄醇（12）或苄基溴（16）与系列手性硫化物在文献条件下反应生成锍盐（Figure 6A）。12 粗产物经KOH水溶液处理得（13），HPLC测定ee值。初筛（Figure 6B）显示：受阻硫化物异硫樟脑（17）可达>90% ee，但反应极慢，环氧化前仅10%转化为锍盐；而位阻较小的硫化物虽成盐效率高，后续环氧化ee却偏低（<60%），推测源于手性中心距反应位点过远或构象柔性。

进一步尝试活化苄位以提升（12）与（17）的缩合效率。但（12）与三氟甲磺酸酐/（17）/吡啶体系未得目标锍盐，反而高选择性生成吡啶盐（18）（Figure 7）。其经KOH处理即得rac–13，证实吡啶鎓叶立德可行。据此，系统评估多种胺类叶立德前体：吡啶及脂肪族叔胺均可形成叶立德，但仅吡啶鎓盐具环氧化活性。手性吡啶筛选表明：2-取代者无法成盐；3-取代者成盐顺利，但因手性中心远离反应位点，ee均<20%。然而，受Furukawa与Chein报道的“一锅法”策略，以绕过低效的（12）→锍盐步骤。即直接以苄基溴为底物，无需预生成锍盐，并且该思路可解决（12）与（17）缩合困难的瓶颈，而非环氧化本身。验证实验表明，预生成锍盐非必需（Figure 8）。后续工作聚焦于该一锅工艺的优化。即（12）经PBr₃处理以90%产率制得（16）（440 g规模，Figure 8）。随后在DCM/t-BuOH/H₂O体系中，以1.5 equiv（17）、5 equiv LiOTf、3 equiv KOH进行一锅反应，成功获得（13）（55% yield，95% ee；Table 1，entry 1）。

另外一方面，LiOTf用量可由5 equiv安全降至1.5 equiv，ee与产率均不受影响（entry 2）。但锂盐不可或缺：用量进一步降低则ee下降；完全剔除时，产率与ee均急剧衰减（entries 3–4）。其确切作用尚不明确，但entry 5证实其他锂源（如LiClO₄）亦可维持高ee。碱筛选表明，仅氢氧化物有效驱动环氧化；碳酸盐类碱仅得痕量产物（entres 6–7）。浓缩双相体系即可将（13）转化率提升至75%（entry 8）。此外，受机理启发（硫化物（17）在环氧化后以离去基团形式再生），、催化用量的（17）同样可以反应。即0.2–0.5 equiv（17）即获得与当量反应相当的转化率和95% ee（entries 10–12）。

为强化两相反应效率，引入TBAI，其轻微提升反应速率（entres 9–10）。无论是（17）的用量如何，环氧化严格依赖（17）衍生的手性锍叶立德中间体，故所有条件下活性物种相同。杂质分析显示，主要副产物为（16）经水或t-BuOH水解生成的（12）与（18），二者均不参与环氧化（Figure 9）。尝试非亲核溶剂反而恶化反应。最终，通过深度浓缩体系并严控H₂O/t-BuOH含量，水解被有效抑制，转化率达85%（entry 12）。在最优条件下完成120 g级放大（entry 13）：（13）经i-PrOH/CH₃CN重结晶，以68% yield、98.4:1.6 er获得，结晶同步实现杂质清除与对映体纯度升级。

最后，对（6）的合成进行相关研究。即在2Me-THF中，（13）与1.2 equiv 4-氯苯基溴化镁发生环氧化物开环，引入第二芳基获得叔醇（19）（Figure 10）。其中，选择含氯芳基格氏试剂，旨在保留后续C–N偶联位点；4-溴类似物因转金属化导致脱卤及副反应而被弃用。

然而，关键挑战在于（19）向三取代烯烃（20）的区域选择性脱水。E1路径经碳正离子易生成消旋的副产物（21），破坏手性且无法用于后续氢化；而E2反式共平面消除可专一生成目标异构体（20）。受Sedlak对同类骨架脱水区域控制的启发，筛选多种酸/溶剂组合，发现H₂SO₄、p-TsOH及PPA均能高效实现（20）转化，其中H₂SO₄速率最快且溶剂普适性强。最终选定2Me-THF为脱水溶剂，实现与前步格氏反应的无缝串联，因（20）结晶性显著优于（19），可省去中间体分离。80 g级串联工艺（格氏加成→酸脱水）经单次结晶即得（20），收率71%，er >99:1（Figure 10）。两次结晶（环氧化后+脱水后）协同实现双重手性纯化与杂质清除。

（20）手性确证后，进而开展与（22）的胺化以构建哌啶缩醛片段。C–N偶联筛选表明，Pd₂(dba)₃/RuPhos体系在t-BuONa/甲苯中85 °C反应性能最优；双苄位手性中心在强碱高温下完全稳定，无ee损失。60 g级反应得（6），73% 收率，er >99:1（Figure 11）。随后，（6）在10% Pd/C、2 atm H₂和甲醇的体系下，60 °C反应 24 h内同步完成烯烃还原与苄基脱除。进一步优化为低温（40 °C）、高压（5 atm H₂）可提升纯度，虽反应延至48 h，50 g级氢化得（2），结晶后收率72%，纯度98%（Figure 11）。