作者：石油醚
引言
神经肽Y（NPY）是一种36个氨基酸组成的神经递质，广泛分布于哺乳动物中枢和外周神经系统。目前已鉴定五种G蛋白偶联NPY受体亚型：Y1、Y2、Y4、Y5和Y6。其中Y5受体参与调控进食启动与能量平衡，是抗肥胖药物的重要靶点。S-234462（Figure 1）是第一三共研发的强效、高选择性、口服有效的NPY Y5拮抗剂，为Velneperit（S-2367）的后续化合物，作用机制相同。
S-234462的合成路线
1st Generation Route
1（Scheme 1）由起始原料2经7步合成：① Boc₂O保护氨基；② LiAlH₄还原得3；③ 甲磺酰化后叠氮取代得5；④ 三苯基膦还原叠氮得6；⑤ 6与叔丁基亚磺酰氯偶联得亚砜酰胺7；⑥ mCPBA氧化得8，再经HCl/二噁烷脱保护得中间体9；⑦ 碱性条件下与氯代苯并噁唑10偶联得1。该合成路线虽具通用性，但存在四方面缺陷，导致效率低下：① Boc保护/脱保护引入额外步骤；② 中间体9缺乏芳香环或共轭结构，紫外吸收弱，依赖HPLC质控；③ 叠氮中间体毒性高、易爆，不适用于工艺放大；④ 氯代苯并噁唑10为定制试剂，难以批量供应。
2nd Generation Route
早期临床研究采用的合成路线（Scheme 2）以市售巯基苯并噁唑11和氨基环己酯12为起始原料：① 11经亚硫酰氯氯化得氯代苯并噁唑10；② 10与12在碱性条件下偶联得13；③ 13在NaBH₄/CaCl₂（1.2 equiv）体系中高效还原获得14；④14经MsCl甲磺酰化，再与tBuSO₂NH₂（15）发生N-烷基化反应，直接得到目标化合物1。该路线规避Boc保护/脱保护及叠氮试剂的使用；苯并噁唑环的强紫外吸收特性支持中间体HPLC质控；中间体10由市售原料11制备，可稳定放大以满足原料药供应需求。
3rd Generation Route
以市售苯并噁唑酮18和23为起始原料（Scheme 4）：① 18在PCl5和多聚磷酸的作用氯化得氯代苯并噁唑10；② 23与10在碱性条件下偶联得14；③ 14与20发生Mitsunobu反应得22；④22经皂化/脱羧，直接得到目标化合物1。该路线有以下优势：① 首先建立无Boc保护/脱保护、不使用叠氮试剂的路线，规避原医药路线的核心缺陷，并依托苯并噁唑环强紫外吸收特性实现中间体HPLC质控；该工艺已成功放大，满足早期临床原料药供应。② 为支撑后期临床研究，进一步采用18和23为起始原料构建更稳健的新路线——关键突破包括：a) 发现PCL₅/多聚磷酸协同体系可温和、高效地将18氯化为10；b) 采用Mitsunobu反应实现N-烷基化，避免过量使用磺酰胺15；c) 基于原位红外动力学分析精准控制反应转化率。
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