甲流神药——玛巴洛沙韦（速福达，（Xofluza））

化学与生活

甲流神药——玛巴洛沙韦（速福达，（Xofluza））

2025/10/29
化学与生活
Comment: 0
Author: CS editor

作者：石油醚

引言

流行性感冒简称为流感(influenza或flu)是由流行性感冒病毒的感染引起的急性呼吸道传染病，已经成为致死率最高的病毒性传染疾病。流感病毒属于正粘病毒科，为单股、负链、分节段 RNA 病毒。65岁以上的老人、2岁以下的儿童及患有慢性呼吸道疾病及心血管疾病的人群更容易发生流感并发症，因此是流感的高危人群。目前，国内可用于治疗流感的药物主要有 M2离子通道抑制剂（如金刚烷胺(Amantadine)和金刚乙胺(Rimantadine) )和神经氨酸酶 ( NA)抑制剂（如扎那米韦(zanamivir)和奥司他韦(Oseltamivir)）和血凝素HA 抑制剂（阿比朵尔，Arbidol）（图1）；用于预防流感的手段通常为接种疫苗。

图1 常见的流感药物

根据2020年流行感冒诊治指南，金刚烷胺和金刚乙胺因为流感病毒毒株耐药，已不建议使用；血凝素HA抑制剂阿比多尔由于临床数据有限，需要密切观察疗效和不良反应。

目前，市面上用于治疗甲流等流感的药物主要有奥司他韦(Oseltamivir)和玛巴洛沙韦（baloxavir marboxil，Xofluza）^[1]。与M2离子通道抑制剂、神经氨酸酶 ( NA)抑制剂和血凝素HA 抑制剂等作用机制不同，玛巴洛沙韦（baloxavir marboxil，Xofluza）是一种选择性的帽依赖型内切酶抑制剂。该药半衰期较长，全程只需服用一次。

玛巴洛沙韦（速福达，（Xofluza））：前世今生

玛巴洛沙韦（baloxavir marboxil，Xofluza）为前药，在体内经芳基乙酰胺脱乙酰酶代谢后转化为活性形式巴洛沙韦酸^[1]（图2a）。最初是由SHIONOGI & CO., LTD.研发，设计思路来源于对HIV整合酶抑制剂多替拉韦的改造。此后瑞士罗氏制药公司（Roche）与其达成合作，双方共同负责玛巴洛沙韦的研发和商业推广，同时罗氏还负责在除日本与台湾外的世界范围内进行销售。2018年2月，首次在日本获批上市，用于治疗12岁以上患者的甲型和乙型流感病毒感染。同年12月，FDA批准巴洛沙韦上市。直到2021年4月，玛巴洛沙韦在国内获批上市，同年12月被纳入医保药品目录（图2b）。特别的是，除了片剂之外，还有干悬混剂。

图2 玛巴洛沙韦作用机制及其上市时间

玛巴洛沙韦的工业化合成

【初代合成路线】^[2]

【第二代合成路线】^[3]

【第三代合成路线】^{[4, 5]}

结束语

玛巴洛沙韦的现有合成路线标志着抗流感药物合成领域的一项重大进步。从最初的实验室探索到如今的工业化生产，其合成工艺在原子经济性、步骤收敛性和环境友好性方面不断优化。展望未来，随着连续流化学、生物催化等新兴技术的引入，其合成效率有望得到进一步提升。同时，该成功范例也激励着科研人员以此为基础，设计和合成更多作用机制新颖的抗病毒药物，为应对全球流感威胁提供更强大的武器库。

参考资料

[1]Hughes, D., Review of the Patent Literature: Synthesis and Final Forms of Antiviral Drugs Tecovirimat and Baloxavir Marboxil. Process Res. Dev.2019, 23, 1298–1307. DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00144.
[2]Anan, K., Miyagawa, M., Okano, A., Sugimoto, H., Miyake, N., Fukui, N., Kijima, A., Tanimoto, E., & Kawai, M.,First-Generation Process Development for the Synthesis of Baloxavir Marboxil: Early-Stage Development of Synthetic Methods to Prepare Baloxavir Marboxil Intermediates. Process Res. Dev. 2024, 28, 2117–2127. DOI: 10.1021/acs.oprd.3c00514
[3]Fukui, N., Shibahara, S., Maki, T., Ueno, T., Yanagisawa, S., Okamoto, K., Tanimoto, E., Ohara, T., Yasukata, T., & Tsuritani, T.. Practical Manufacturing Process for Baloxavir Marboxil: Effective Selection and Replacement of Protective Group toward Enhancement of Crystallization-Induced Diastereomer Transformation. Organic Process Research & Development, 2024, 28, 2139-2149.DOI: 1021/acs.oprd.3c00503
[4]Okamoto, K., Ueno, T., Hato, Y., Hakogi, T., Majima, S., Yamao, N., & Ochiai, K. (2019). Method for stereoselectively producing substituted polycyclic pyridone derivative. International Patent Application No. WO2019/070059, 10.
[5]Okamoto, K., Ueno, T., Hato, Y., Kawaguchi, Y., Hakogi, T., Majima, S.,Ohara, T., Hagihara, M., Tanimoto, N., & Tsuritani, T. Stereoselective Synthesis of Baloxavir Marboxil Using Diastereoselective Cyclization and Photoredox Decarboxylation of L-Serine. J. Org. Chem. 2024, 89, 9937–9948. DOI: 1021/acs.joc.4c00799.