本文作者：杉杉
导读
近日，上海有机所汤文军课题组在Angew发表论文，报道钯催化下去芳构环化反应，获得多种带有不同类型和杂环的桥联四环骨架，同时也合成了tubingensin B、aspernomine等天然产物骨架以及龙血树类天然产物dracaenones的简易合成。此外，使用手性钯催化剂，可实现不对称去芳构环化反应，获得高达99％ee的多种桥联多环骨架。
Expedite Construction of Various Bridged Polycyclic Skeletons by Palladium‐Catalyzed Dearomatization
Wenjun Tang, Xingye Mu, Hanxiao Yu, Henian Peng, Wenrui Xiong, Ting Wu
Angew. Chem. Int. Ed. Early View, DOI：10.1002/anie.202000953
正文
许多具有重要生物活性的复杂天然产物都含有芳基季碳中心的桥联多环骨架，如止痛药吗啡（morphine）、石蒜科生物碱中文殊兰碱（crinine）、抗丙型肝炎二萜烯十一醇（elevenol）、高异黄烷10,11-dihydroxydracaenon C、吲哚二萜类tubingensin B和吲哚生物碱aspernomine（Figure 1）。尽管在复杂多环天然产物的合成方面已取得了巨大的进步，但仍然缺乏有效且通用的方法来合成含有全碳四元中心桥联多环骨架。在此，上海有机所汤文军课题组报道了一种简便而通用的方法，通过钯催化的去芳构环化反应构建多种桥联多环骨架的衍生物。
自然界以充分利用自由基氧化偶联过程来构建多种多环天然产物，如(R)-牛心果碱（reticuline）在salutaridine合成酶的作用下被NADPH/O2氧化为沙罗泰里啶（salutaridine）（吗啡和可待因的生物合成前体）。尽管在多种天然产物的生物合成中得以应用，但由于化学和区域选择性问题，分子内氧化偶联常常获得较低的产率，从而难以扩大生产（Scheme 1-1）。相比之下，钯催化下分子内去芳化反应可在芳基卤化物和苯酚之间进交叉偶联反应，从而具有高收率、高区域选择性、高化学选择性等优点。在钯催化分子内去芳构反应的最新研究中，可高效构建双环、稠合三环和螺三环化合物（Scheme 1-2）。如果使用手性钯催化剂，可以获得手性多环骨架。尽管如此，更为复杂的桥联四环骨架的构建尚未报告。而且，迄今为止，还没有有效的方法可以统筹获得具有不同环尺寸和杂环的桥联四环骨架。在这里，上海有机所汤文军课题组报道了一种去芳构环化反应，可用于合成多种复杂的桥联四环骨架（Scheme 1-3），同时使用手性钯催化剂，以对映选择性的方式，获得高达99％ee的多种桥联四环骨架。
首先，作者以1a作为反应的模型底物，进行相关配体的筛选（Table 1）。使用[Pd(cinnamyl)Cl]2作为催化剂，K2CO3作为碱，同时加入不同的磷配体，在甲苯中90℃反应6h，反应结果表明，加入单磷配体可获得目标产物，当使用SPhos、RuPhos、Cy3P、tBu3P时产率中等（40-60％），而使用JohnPhos或PPh3时产率却很低（<20％），进一步说明了该转化需要富电子的单磷配体。因此，缺电子的配体TFP没有获得任何产物。当使用联芳基单磷配体（BI-DIME）时，以78％的收率获得环化产物2a，而使用空间位阻更大的配体L3则以82％的收率获得2a。此外，在3,5-位具有取代的配体L4和L5甚至获得更高的收率，用L5作为配体时，以95％的产率获得产物2a。但使用含有P-Cy取代基的BI-DIME的L2配体时效果较差，同时双磷配体XantPhos和WingPhos难以促进反应的进行。
在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物进行了扩展（Table 2）。反应结果表明，该反应具有良好的底物适用性，可获得相应的桥环[2,2,2]产物2a–2g。以优异的产率获得含有两个苄基季碳的产物2c–d，2f–2g，但仅以中等产率获得含有苄基叔碳的产物2b和2e，可能由于两种亚基之间的构象差异导致。除了桥环[2,2,2]骨架外，同样可以获得中等以上收率的桥环[2,2,1]产物2h–2i、桥环[2,3,1]产物2j–2k、桥环[2,3,2]产物