JACS：开壳层物种在无金属条件下促进醛类化合物的多样化脱氧Cyanofunctionalization反应

研究论文介绍

JACS：开壳层物种在无金属条件下促进醛类化合物的多样化脱氧Cyanofunctionalization反应

作者：杉杉

导读：

近日，同济大学的徐涛课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种在羰基化合物中同时引入氰基和适宜的C−O活化基团的策略，通过自由基的过程成功实现了非活化脂肪醛的高效脱氧Cyanofunctionalization反应。基于开壳层物种的独特性质，该方法可灵活构建多种化学键，高效引入烷基酮、烯基、烯丙基、卤素、膦基及硫基等官能团。此外，在温和条件下，实现了具有优异底物适用性和官能团兼容性的直接脱氧氰化反应。该方法无需使用剧毒氰化盐或金属催化剂，显著提升了这一简单模块化策略的实用性，为合成多样化腈类化合物及复杂分子的后期修饰提供了普适性的解决方案。

Open-Shell Species Enabled Diverse Deoxygenative Cyanofunctionalization of Aldehydes under Metal-Free Conditions

W. Xu, X. Wu, Y. Chen, T. XU, J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.5c07165.

正文：

氰基凭借其在官能团转化中的多功能性，持续推动着相关合成方法的研究进展。为避免使用剧毒氰化盐或苛刻条件的亲核氰化反应，化学家们已在腈类化合物合成领域取得了多项突破^[1]。尽管研究者已探索卤代物、酸衍生物等不同前体，但利用羰基化合物实现脱氧氰化反应，特别是同时引入氰基和另一个官能团的策略，仍面临严峻挑战。经典Strecker反应虽能实现C-CN与C-N键的构建^[2]，但其依赖非友好试剂且受限于双电子反应本质，导致该策略难以平滑拓展至其他多样性Cyanofunctionalization反应(Scheme 1A)。尽管此类反应产物可作为高度通用的合成子，通过后续官能团转化合成结构复杂的分子，但实现这类策略(尤其是发散性合成路径)的研究仍处于探索不足的状态。前期，徐涛课题组一直致力于开发羰基化合物的脱氧双官能团化反应(DODC)的研究^[3]，涉及将羰基化合物作为烷基自由基的等价物，进而通过自由基化学实现相应的官能团化(Scheme 1B)。基于此，徐涛课题组成功开发了醛的脱氧芳基硼化与脱氧烷基硼化反应。然而，由具有C-O键的低价金属催化剂设计的笼状(caged)自由基中间体，使其形成和转化强烈依赖于所用的金属催化剂。相比之下，若能在这些反应中成功引入自由基物种，将为后续成键过程(如前述的Cyanofunctionalization)提供更广阔的应用潜力与多样性。然而，由于C-O键氧化还原电位高度负值，其直接还原常需克服巨大能障。同时，传统的C-O键活化策略难以应用于羰基化合物以获取自由基。因此，这两种模式都对实现这一目标构成了重大的挑战。近日，同济大学的徐涛课题组报道了一种多样化的醛类化合物的脱氧Cyanofunctionalization反应，该反应在无金属条件下为合成腈类化合物提供了一种模块化且便捷的新方法(Scheme 1C)。

首先，作者采用戊醛1a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Ph₂PCN作为氰源，CsF作为碱，DCE作为溶剂，在室温下反应4 h后，可以几乎定量的收率得到关键的三价P−O中间体。其次，反应体系中继续加入烯醇硅基醚2a作为自由基捕获剂，4CzIPN作为光催化剂，I₂作为碘自由基前体，Cy₂NH作为还原剂，30 W蓝色LED (450−455 nm)作为光源，继续反应12 h后，最终获得85%收率的产物3a。

在上述的最佳反应条件下，作者对脱氧Cyanofunctionalization反应的底物范围进行深入研究(Scheme 2)。首先，一系列不同取代的烯醇硅基醚，均可与多种醛衍生物顺利进行反应，获得相应的产物3a–3k，收率为44-83%。其次，使用芳基烯烃衍生物可促进烯基的引入，获得相应的产物3l–3n，收率为57-72%。使用烯丙基溴衍生物可促进烯丙基的引入，获得相应的产物3o–3p，收率为41-68%。使用Ph₃PCl₂、Ph₃PBr₂与I₂时，可实现相应碳-卤键的构建，获得相应的产物3r–3y，收率为46-88%。此外，在反应体系中加入膦试剂，可以在氧化后获得相应的α-氰基膦氧化物3z、3aa和3bb，收率为47-72%。同时，使用Barton酯，可实现碳-硫键的构建，可以53%的收率得到产物3cc。然而，由于Ph₂PCN与酮或芳香醛之间的第一步加成效率较低，这些底物在现阶段不太适合这种方法。

同时，通过对反应条件的再次优化后，作者还开发了一种脱氧氰基化反应，并对底物的范围进行深入研究(Scheme 3)。首先，在温和的无金属条件下，该策略可耐受多种官能团，如芳基氯化物(4a)、芳基溴化物(4b)、炔烃(4c)、酰胺(4d)、磺酰胺(4e)、Weinreb酰胺(4f)、受保护的胺(4g，4h)、吲哚(4i)和呋喃(4j)结构。其次，该策略还可用于多种复杂分子的后期衍生化，包括药物衍生物和天然产物，获得相应的衍生物4k–4t，收率为55-77%。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究 (Scheme 4)。首先，1b的克级规模实验，同样可以中等至良好的收率得到相应的cyanofunctionalization产物。同时，合成的产物还可进行多种衍生化实验(Scheme 4A)。例如，以化合物3dd为起始原料，可通过直接还原法转化为醇类化合物5a，或经内酯化路径获得内酯类产物5b，亦可合成杂环衍生物5c。化合物3gg含有烯烃结构单元，可通过常规烯烃官能团化反应进一步引入羟基(5d)、硼酸酯基(5e)及硒基(5f)。α-卤代氰基骨架因其丰富的转化路径已得到广泛的研究，可经多途径转化为化合物5g，通过镍催化不对称还原偶联合成手性产物5h，并高效制备联烯5i。化合物4u中的氰基还进一步转化为烷氧羰基(5j)、酰胺类(5k)及烷基胺类(5l)化合物。其次，以醛衍生物1c为底物，通过氰化/半还原两步反应，可以62%的总收率得到化合物5m(引入单碳)，其还可继续进行氰化/半还原两步反应，并以58%的总收率得到化合物5n(引入双碳)(Scheme 4B)。此外，化合物6b作为‌11β-羟类固醇脱氢酶I型酶小分子抑制剂(6c)的关键中间体‌，以往合成需经历涉及剧毒氰化钠的多步反应。本研究方法通过脱氧氰化反应高效制备该中间体6b，所用醛类底物直接源自酸6a(Scheme 4C)。

接下来，作者对反应的机理进行了研究(Scheme 5)。首先，通过自由基抑制实验(Scheme 5A)与自由基钟实验(Scheme 5B)，进一步证明了反应涉及自由基的机理。Light on/off实验排除了自由基链过程的可能性，因为在没有光的情况下没有发生反应(Scheme 5C)。其次，UV−vis光谱表明，Cy₂NH和I₂的混合体系产生了与I₃⁻配合物吻合的特征吸收谱图，该结果与TBA-I₃的标准光谱高度一致(Scheme 5D)。这种中间体在光照下会产生碘自由基，然后碘自由基可以进行自由基加成和β-断裂形成烷基自由基，这可能是无光敏剂条件下反应活性的来源当化合物7在TBA-I₃存在下进行光照时，目标产物的收率达31%，进一步支持了这一假设。此外，氘代实验结果表明，Hantzsch酯作为反应的氢源(Scheme 5E)。

总结：

同济大学的徐涛课题组开发了一种模块化高效合成方法，实现了醛类化合物向官能团化腈类化合物的转化。通过将外源自由基加成策略整合至DODC反应中，CN-取代的烷基自由基可以由羰基化合物顺利产生。利用这些自由基中间体的开壳层特性，在温和的无金属条件下高效构建了广泛的合成有价值的C−C、C−X、C−P、C−S和C−H键。其次，该策略具有底物范围广泛、官能团兼容性出色以及可扩展性等特点。此外，通过后期衍生化、增碳化合物以及药物关键中间体的合成，进一步证明了反应的实用性。

参考文献：

[1] Y. Shan, X. Zhang, G. Liu, J. Li, Y. Liu, J.Wang, D. Chen, Chem. Commun. 2024, 60, 1546. doi:10.1039/D3CC05880H.
[2] S. J. Zuend, M. P. Coughlin, M. P. Lalonde, E. N. Jacobsen, Nature 2009, 461, 968. doi:10.1038/nature08484.
[3] X. Wu, S. Lu, W.Zhong, T. XU, Nat. Commun. 2025, 16, 3628. doi:10.1038/s41467-025-58990-1.