作者：Synthetic Pioneer

导读

近日，埃默里大学代明骥团队报道了具有神经营养活性的倍半萜类天然产物（–）-illisimonin A 的不对称全合成。Illisimonin A 拥有独特的笼状五环（5/5/5/5/5）骨架，结构中包含高张力、构建极具挑战性的反式5-5并环与降冰片烷单元。此外，该分子具有七个连续的全取代手性中心，其中包括三个全碳季碳中心，且其中两个彼此相邻。该合成基于模式识别的策略，以(S)-香芹酮通过两步衍生化获得的 5,6-桥环中间体作为起点，并通过五次连续的烯烃转位对桥环骨架进行官能团修饰。其余关键步骤包括串联的 Mukaiyama 水合-转内酯化反应构建 γ-丁内酯，以及分子内aldol反应构建笼状结构，最终以 16 步完成（–）-illisimonin A 的全合成。

Total Synthesis of (−)-Illisimonin A Enabled by Pattern Recognition and Olefin Transposition

B. Xu, Z. Zhang, Mingji Dai*

J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.5c05409.

正文

2017年，庾石山团队从八角属植物 Illicium simonsii 的果实中分离得到 (−)-illisimonin A（1， Figure 1A）^[1]。Illisimonin A 的化学结构包含一个前所未有的笼状 5/5/5/5/5 五环骨架。在这一高度拥挤的环系中，含有一个环张力极大的反式5-5并环单元，该结构在天然产物中极为罕见，且在化学合成上构建极具挑战性。此外，illisimonin A 由15个碳组成的主骨架上还包含七个连续的全取代手性中心，其中三个为全碳季碳中心（C5、C6 与 C9），且其中两个彼此相邻。在生物合成方面，Farnesyl diphosphate（2）是构建 illisimonin A 复杂骨架的关键线性前体，可能经由一系列酶催化的环化与重排（环化酶阶段）以及氧化反应（氧化酶阶段），依次生成 bisabolane（3）、acorane（4）、cedrane（5）和 allo-cedrane（6）等骨架。近期，McCulley 和 Tantillo 的计算化学研究显示，从 allo-cedrane 骨架向 illisimonane 骨架（7）的重排过程需引入特定的氧化态（例如：X = OH）以降低由 6 向 7 转化的能垒。尽管该天然产物的分离收率极低（约 0.000004%），庾石山团队仍从 96 千克 Illicium simonsii 果实中成功获得 4 mg的illisimonin A，用于结构解析及初步生物活性评估。生物活性结果显示，illisimonin A 对缺氧/缺糖诱导的 SH-SY5Y 细胞损伤具有神经保护作用（EC₅₀ ≈ 28 μM），值得进一步研究。

Illicium 类倍半萜因其独特结构与潜在药用价值，受到合成化学与药物化学界广泛关注。Illisimonin A 中 C6–C10 的独特连接方式，使其区别于其他Illicium类倍半萜，如 anisatin、majucin、merrilactone、jiadifenolide 和 11-O-debenzoyltashironin。与这些天然产物类似，illisimonin A 亦因其复杂且富有美感的拓扑结构、潜在治疗价值以及极低的分离产率，引起化学家的浓厚兴趣（Figure 1B）。2019 年，Rychnovsky 与 Burns 团队报道 illisimonin A 的首次全合成^[2]。其合成路线包含以Diels–Alder 反应（8 到 9）、semipinacol 重排（10到 11）以及铁催化的 C–H 氧化（11 到1），最终以 17 步完成消旋体（±）-illisimonin A 的合成，19 步不对称合成(−)-illisimonin A，同时修正了该天然产物的绝对构型。2023 年，Kalesse 团队报道了第二例 (−)-illisimonin A 的全合成^[3]，通过串联 Nazarov—ene 环化反应（12 到 13）及还原性酮-环氧环化反应（C5–C7键）构建关键骨架。该路线同样利用semipinacol 重排与 C–H 氧化来构建关键环系，以28步完成目标分子的全合成。同年，阳铭团队也报道 (−)-illisimonin A 的全合成^[4]，其路线包含分子内 Heck 反应构建 C5 位全碳季碳中心（16到 17），Mukaiyama 水合反应后通过逆狄克曼反应实现 18 向 19 的转化，后期通过分子内aldol反应形成 C6–C10 键及Mukaiyama 水合反应引入 C1 位叔醇，最终以 20 步完成全合成。此外，阳铭团队还提出了一条从 cedrane 骨架出发的不同生物合成路径。这些研究成果展现出 illisimonin A 合成挑战之巨大，也为后续复杂天然产物合成领域的创新奠定了坚实基础。

作者课题组长期致力于具有神经营养活性的天然产物研究。受此驱动，作者将目光投向 illisimonin A。通过模式识别策略（Figure 1C），作者从 illisimonin A（1）中识别出反式氢化茚满单元，并将其映射至作者团队此前在 Crinipellin 全合成中使用的中间体 5,6-桥环化合物 22，该中间体可由 (S)-香芹酮经两步反应制备。作者设想是否可以以 22 为起点实现对 (−)-illisimonin A 的合成，利用六元环中的烯酮立体选择性地在 C5 位构建全碳季碳中心，并通过氧化构建 C7 位酮，再与 C14 位羟基生成缩酮 23。随后在 23 的五元环上选择性氧化 C1 与 C4位，并在 C9 位构建另一个全碳季碳中心。然而，该五元环中唯一的官能团为烯烃，因此如何精准操控不同类型的烯烃化学以实现在上述位点的差异化修饰，将是合成成功的关键。如果能从 23 得到 α-羰基-γ-丁内酯 24，便可借助阳铭团队路线中的分子内aldol反应构建 C6–C10 键。然而，C1 位叔醇的存在可能引发 retro-aldol 或转内酯化等竞争反应。总体而言，该路线可绕过直接构建高张力反式5-5并环单元的难题，并以可由 (S)-香芹酮两步合成得到的 22 为整个合成的起点。主要挑战在于如何从 22 平稳推进至 (−)-illisimonin A。在此，本文详细报道了作者以 22 为起点、14 步实现 (−)-illisimonin A 全合成的研究进展。

首先作者按照之前建立的路线合成化合物22 ，由 (S)-香芹酮（21）出发，经 α-位立体选择性的烯丙基化、RCM反应及差向异构化可顺利得到22（Scheme 1）。随后为在C7 位引入氧化态，采用 H₂O₂/NaOH 条件选择性的对烯酮的双键环氧化，获得单一异构体25，产率为 77%。为引入 C14 位碳原子，使用Wittig 增碳反应生成烯基醚中间体，由于该中间体含有环氧结构，极不稳定，在反应后处理过程中水解并打开环氧，最终生成醛26，产率为 91%。随后，为立体选择性构建的C5 位全碳季碳中心，采用 MeI 和 t-BuOK 条件进行去共轭 α-甲基化，反应从空间位阻较小的凸面进行。同时，C7 位的二级醇也发生O-甲基化。随后还原醛基，得到化合物 27，整体产率为 72%。接着，作者设想通过一项原子经济、氧化还原中性的烯烃迁移异构化反应，生成烯基醚中间体，并进一步与 C14 位的一级醇反应构建 C7 位缩酮。这一串联过程通过加入 Crabtree 催化剂（3 mol%）并在THF中回流顺利完成，既调控了 C7 位的氧化态，又成功构建了第一个桥环结构，并实现 C6 位的所需立体化学，生成化合物 28，可克级规模制备，产率为 65%。

在成功构建桥环缩酮结构后，作者转向对环戊烯单元的精准官能团化。作者尝试了多种路径但均未取得突破，随后他们注意到化合物 28 在空气中可缓慢氧化为烯丙醇，作者推测可能是经由Schenck ene反应所致。随后作者尝试加速该转化过程。在氧气气氛下，加入催化量四苯基卟啉（TPP），在427 nm 波长的光照射下，化合物 28可转化为生过氧化物，随后经三甲基膦还原并一锅乙酰化处理，可顺利得到烯丙醇乙酸酯 29，产率为 89%。这一第二次双键迁移在本合成中具有重要意义，因为其为后续 Ireland–Claisen 重排（29 到30，即第三次双键迁移）奠定了基础。该反应不仅在 C9 位成功引入全碳季碳中心，同时构建所需的羧酸，收率达 93%。所得羧酸随后通过Larock 团队开发的钯催化氧化内酯化策略可以引入 C1 位的氧官能团^[5]，得到内酯化合物 31，产率为 68%。该钯催化环化反应还伴随选择性 β-氢消除，使双键从 C1–C2 迁移至 C2–C3，构成该合成路线中的第四次双键迁移。

此次双键迁移使 C4 位因其处于烯丙位而活性增强，为直接烯丙位 C–H 氧化引入叔醇提供了可能。然而，C4位处于两个全碳季碳中间，其空间位阻极大，该直接烯丙位 C–H 氧化并未成功。为此，作者设想利用热力学控制的双键迁移异构化（第五次双键迁移）将 C2–C3 的双取代烯烃转化为更稳定的 C4–C5 三取代烯烃。然而，这一看似简单的异构化因空间阻碍而难以实现。在一系列过渡金属催化的双键异构化尝试无果后，作者采用 Wendlandt 团队开发的光化学双键异构化的方法^[6]。Wendlandt 团队开发的方法是用于实现逆热力学方向的异构化，依赖十钨酸盐与钴肟（cobaloxime）协同催化，作者推测若能仅利用其中十钨酸盐催化的氢原子攫取步骤生成烯丙基自由基，则有望实现从 31 到 32 的双键的热力学迁移。作者应用 Wendlandt的条件确实能够得到目标产物 32，尽管转化率较低（约 20%）。随后作者进一步研究发现，在该体系中并不需要钴肟（cobaloxime）共催化剂，最终作者采用了与许言团队类似的光化学异构化条件^[7]，在十钨酸钠（NaDT）、三异丙基硅烷硫醇（TripSH）和 370 nm 光照条件下，在丙酮/MeCN 混合溶液中，经三次异构化循环后，可以顺利得到目标产物 32，产率为 45%（第五次双键迁移）。

随后作者对 32 进行钴催化的 Mukaiyama 水合反应，在 C4 位引入所需羟基。继而通过一锅高温转内酯化反应，得到化合物 33，产率为 67%。此时，由于游离叔醇会干扰后续aldol环化反应，故作者将其保护为苄醚，得到化合物 34，产率为 91%。接下来的 C10 位氧化依次采用 MoOPH 进行 α-羟化与 Jones 氧化完成，Jones 氧化同时水解了缩酮生成目标半缩酮35。随后作者通过TBD 催化的aldol环化反应顺利构建 C6–C10 键，得到 36，产率为 61%。最后，Pd/C 催化下氢解苄基，完成从 36 到 (−)-illisimonin A（1）的转化。该路线从 (S)-香芹酮出发共计16 步。

总结

代明骥团队通过模式识别分析，将 (−)-illisimonin A 逆合成追溯至双环中间体 22，该中间体可由 (S)-香芹酮经两步反应合成。作者利用 22 中的烯酮部分，通过环氧化、串联 Wittig增碳反应与水解、以及去共轭烷基化等步骤，成功构建 C5 位的全碳季碳中心，并调控 C7 位的氧化态。在后续构建双环骨架的过程中，作者设计并实现了五次双键迁移反应，依次包括串联环外亚甲烯基–烯基醚异构化与缩酮化、Schenk ene反应、Ireland–Claisen 重排、钯催化的氧化环化，以及十钨酸盐催化的光化学双键异构化，精准完成双环骨架的官能团引入。最终，通过分子内aldol环化反应成功构建笼状结构。综上所述，作者借助这些关键且高效的合成策略，从 (S)-香芹酮 出发，在 16 步反应内成功完成 (−)-illisimonin A 的全合成。

参考文献

• [1] Ma, S.-G.; Li, M.; Lin, M.-B.; Li, L.; Liu, Y.-B.; Qu, J.; Li, Y.; Wang, X.-J.; Wang, R.-B.; Xu, S.; Hou, Q.; Yu, S.-S. Org. Lett. 2017, 19, 6160-6163. DOI: 10.1021/acs.orglett.7b03050.
• [2] Burns, A. S.; Rychnovsky, S. D. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 13295-13300， DOI: 10.1021/jacs.9b05065.
• [3] Etling, C.; Tedesco, G.; Di Marco, A.; Kalesse, M. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 7021-7029, DOI: 10.1021/jacs.3c01262.
• [4] Gong, X.; Huang, J.; Sun, X.; Chen, Z.; Yang, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2023, 62, No. e202306367, DOI: 10.1002/anie.202306367.
• [5] Larock, R. C.; Hightower, T. R. J. Org. Chem. 1993, 58, 5298-5300, DOI: 10.1021/jo00072a004.
• [6] (a) Occhialini, G.; Palani, V.; Wendlandt, A. E. J. Am. Chem.Soc. 2022, 144, 145-152, DOI: 10.1021/jacs.1c12043. (b) Palani, V.; Wendlandt, A. E. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 20053-20061, DOI: 10.1021/jacs.3c06935.
• [7] Chen, K.; Zeng, Q.; Xie, L.; Xue, Z.; Wang, J.; Xu, Y. Nature 2023, 620, 1007-1012, DOI: 10.1038/s41586-023-06347-3.

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