P JACS：光诱导铜催化烯烃的对映选择性烷基炔基化反应

研究论文介绍

P JACS：光诱导铜催化烯烃的对映选择性烷基炔基化反应

作者：杉杉

导读：

近日，华中师范大学的张国柱与郭瑞课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种全新的光诱导铜催化对映选择性三组分烷基炔基化反应，该反应可兼容多种常见化工原料(包括乙腈、酮类、酯类、酰胺类、醚类及胺类化合物)。通过使用修饰的芳基碘作为氢原子转移(HAT)试剂，其产生的芳基自由基可根据极性匹配效应，选择性攫取质子型或氢负离子型(hydridic)C(sp³)−H键。然后，生成的碳中心自由基可与烯烃进行连续的自由基加成反应以及铜催化末端炔烃的不对称C(sp³)−C(sp)交叉偶联，从而获得具有优异化学、区域和立体选择性的手性炔烃衍生物。此外，该方法为直接利用易得化工原料合成高价值手性分子提供了一条简洁、温和的途径，彰显了其高效性与普适性。

Photoinduced Copper-Catalyzed Enantioselective Alkylalkynylation of Alkenes via Polarity-Matched Hydrogen Atom Transfer

Z. Wu, K. Li, M. Liao, C. Pan, B. Yang, X. Ma, H. Huo, B. Tu, G. Zhang, R. Guo, J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.5c06054.

正文：

在合成化学领域，如何以高化学选择性、区域选择性和立体选择性对广泛存在的惰性C(sp³)−H键进行直接官能团化，仍是长期存在的重大挑战。突破该瓶颈将显著提升合成效率，并为复杂分子的后期修饰开辟新的途径。近年来，氢原子转移(HAT)与过渡金属催化自由基交叉偶联相结合的策略已成为一种温和而有前景的方法，可在不需要底物预官能团化的情况下实现这一具有挑战性的目标(Scheme 1A)。然而，现有方法主要适用于具有电中性或氢负离子型C(sp³)−H键的底物。然而，催化条件下实现含质子型C(sp³)−H键的丰富化学原料的对映选择性自由基转化仍极具挑战。此类底物活化面临两大核心难题：第一，质子型C(sp³)−H键的键离解能(BDE)通常高于氢负离子型C(sp³)−H键，这使得前者通过HAT在热力学上活化不太有利(Scheme 1A, left)。第二，氢原子攫取试剂的亲和性(亲电性或亲核性)与C(sp³)−H键的电子特性之间的极性匹配效应，显著影响HAT过程效率。尽管多种亲电性自由基物种已被证实能够高效实现氢原子攫取反应，可直接选择性活化氢负离子型及电中性C(sp³)−H键。然而，利用亲核性自由基物种实现质子型C(sp³)−H键活化的普适性方法仍面临挑战且研究不足^[1](Scheme 1A, right)。因此，仍需开发一种更为温和、高选择性的策略，以实现含质子型C(sp³)−H键化学原料的对映选择性自由基转化。

氰基(-CN)因其独特的线性结构、强极性及代谢稳定性，从而使烷基腈类化合物在材料科学、药物研发及农用化学品领域获得广泛应用。同时，这类化合物也是通用合成前体，可便捷转化为多种官能团化的有机分子，包括羧酸、酯、酰胺、醛及含氮杂环化合物^[2](Scheme 1B)。相较于依赖剧毒氰化物引入氰基的传统方法，腈类化合物(尤其乙腈)的直接α-C(sp³)−H官能团化为合成取代烷基腈提供了更高原子经济性且低毒化的新路径。近几十年来，化学家们已经开发了几种乙腈参与的不对称转化策略，尤其是过渡金属催化的对映选择性亲核加成或烯丙基取代反应^[3](Scheme 1C, left)。然而，在对映选择性自由基交叉偶联反应中直接使用乙腈作为底物仍然难以捉摸(Scheme 1C, right)。基于前期对于光诱导铜催化的环胺对映选择性C(sp³)−H炔基化反应^[4]的启发，华中师范大学的张国柱与郭瑞课题组提出了一种芳基自由基介导的氢原子转移(HAT)过程的分子间版本，通过直接选择性活化化学原料中的C(sp³)−H键来启动烯烃的三组分双官能团化反应，为构建复杂手性分子提供了一种有前景的替代策略(Scheme 1D, left)。然而，该方法仍存在一些挑战(Scheme 1D, right)。首先，由于芳基卤比烷基卤化具有更负的还原电位，其在温和条件下的活化在热力学上具有挑战性。其次，涉及芳基自由基的三组分反应或双组分交叉偶联反应中潜在的副产物必须降至最低。此外，筛选最优手性配体以实现目标立体选择性仍是重大难点。近日，华中师范大学的张国柱与郭瑞课题组报道一种全新的高度对映选择性三组分烷基炔基化反应，通过光诱导铜催化的分子间氢原子转移(HAT)策略，实现了烯烃与多种含C(sp³)−H键化合物及末端炔烃的高效偶联(Scheme 1E)。值得注意的是，这种方法首次实现了涉及乙腈的不对称自由基交叉偶联反应。除乙腈外，多种化学原料(包括酮类、酯类、酰胺、醚类及胺类)亦可作为高效烷基自由基前体，在温和条件下实现结构多样的手性炔烃合成，并表现出优异的化学选择性、区域选择性与立体选择性。

首先，作者采用4-甲基苯乙烯1a与苯乙炔2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Cu(PPh₃)₃Cl作为铜催化剂，L10作为手性配体，H-6作为氢原子转移试剂，K₃PO₄作为碱，蓝色LEDs作为光源，乙腈作为氰源，在CH₃CN和对二甲苯的(2:1)混合溶剂中，反应温度为室温，最终获得72%收率的产物3a(94% ee)。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列底物的应用范围进行深入研究(Table 2)。首先，当炔烃底物2中含有一系列不同电性取代的芳基、萘基与噻吩基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a–3p，收率为53-80%，ee为87-95%。其次，当烯烃底物1中含有一系列不同电性取代的芳基、萘基与杂芳基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物3q–3z和3aa–3ac，收率为44-85%，ee为80-95%。此外，对于含有质子型C(sp³)−H键的底物，如无环酮，也与体系兼容，获得相应的产物3ad–3af，收率为48-77%，ee为75-82%。值得注意的是，对于同时含有甲基和乙基的2-丁酮底物，反应主要发生在键解离能较低的二级C−H键上，从而以高度的区域选择性、对映选择性和非对映选择性得到了产物3af (r.r. > 20:1, d.r. > 10:1, 82% ee)。环戊酮，也是合适的底物，可以83%的收率得到手性炔烃产物3ag。酯类衍生物，也与体系兼容，可以67%的收率得到产物3ah，ee为77%，rr > 20:1。

其次，通过对反应条件的优化后，作者还进一步将底物范围扩展至含有氢负离子型C(sp³)−H键的底物(Table 3)。首先，当炔烃底物2中含有一系列不同电性取代的芳基时，均可与1,3-二氧戊环顺利进行反应，获得相应的产物4a–4j，收率为42-59%，ee为89-95%。其次，当烯烃底物1中含有一系列不同电性取代的芳基与萘基时，也能够与1,3-二氧戊环顺利进行反应，获得相应的产物4k–4v，收率为34-56%，ee为87-95%。此外，除了1,3-二氧戊环外，其它几种氢负离子型C(sp³)−H键的底物，如乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,4-oxathiane、四氢噻吩、胺衍生物、酰胺衍生物以及α,β-不饱和酰胺，均与体系兼容，获得相应的产物4w–4z和4aa–4af，收率为37-62%，具有良好至优异的对映选择性以及区域选择性。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究 (Scheme 2)。首先，该策略可用于多种天然产物与药物分子的后期衍生化，如雌酮、萘普生、(−)-薄荷醇、二丙酮-D-葡萄糖等，获得相应的产物5–10，收率为46-80%，dr > 20:1。其次，合成的产物还可进行多种后续的转化。例如，3a中的氰基经水合反应，可以84%的收率得到酰胺化合物11，ee为89%。3a中的炔基经水合反应，可以86%的收率得到酮化合物13，ee为88%。3ad与盐酸羟胺经缩合反应，可以51%的收率得到肟化合物12，ee为85%。3v经TBD催化的异构化反应，可以89%的收率得到手性联烯化合物14，ee为82%。4a中的缩醛单元经酸性水合反应，可以84%的收率得到醛化合物15。化合物15经还原反应，可以92%的收率得到羟基化合物16，ee为92%。化合物15经胺化/还原反应，可以86%的收率得到胺化合物17，ee为90%。化合物15经氧化反应，可以77%的收率得到酸化合物18，ee为91%。化合物15与烯丙基溴衍生物经铬催化的烯丙基化反应，可以76%的收率得到手性高烯丙醇化合物19，dr > 20:1。

接下来，作者对反应机理进行进一步研究 (Scheme 3)。自由基捕获实验结果表明，反应涉及芳基自由基介导HAT的过程(Scheme 3A)。通过对反应中间体的调查结果表明，配体配位的乙炔铜配合物可能是这种转化的关键中间体(Scheme 3B)。Stern−Volmerr分析表明，配体配位的乙炔铜配合物可能是该反应中的关键光敏配合物(Scheme 3C)。非线性效应的研究表明，在对映选择性决定步骤中，配体与铜的比例可能为1:1(Scheme 3D)。Light on/off实验和量子产率表明，反应不是通过自由基链机理进行的(Scheme 3E)。KIE实验结果表明，分子间HAT过程是该三组分交叉偶联反应中的限速步骤(Scheme 3F)。基于上述的实验研究，作者提出如下合理的反应机理(Scheme 3G)。首先，在碱性条件下，炔烃和铜配合物L*CuX(I)之间反应，生成成配体-乙炔铜配合物(II)。在蓝色LED照射下，配合物II转变为激发态配合物III。其次，配合物III与HAT试剂(芳基碘)进行单电子转移(SET)，生成芳基自由基IV和配体配位的乙炔铜(II)配合物V。随后，芳基自由基IV与脂肪族C(sp³)-H偶联试剂介导分子间氢原子转移，生成烷基自由基VI。烷基自由基VI与烯烃发生自由基加成反应，生成自由基中间体VII。最后，铜(II)配合物V通过内球或外球途径促进与自由基VII的交叉偶联，从而获得目标产物3或4，并再生铜(I)配合物I，以完成催化循环的过程。

总结：

华中师范大学的张国柱与郭瑞课题开发了一种高度对映选择性烯烃的三组分烷基炔基化反应。该反应通过光诱导铜催化的分子间氢原子转移(HAT)策略，实现了烯烃、多种含C(sp³)-H键的底物与末端炔烃的高效偶联。值得注意的是，该策略首次展示了以简单乙腈为底物的不对称自由基交叉偶联反应。除乙腈外，广泛的化学原料(包括酮、酯、酰胺、醚和胺类)均可作为易得的C(sp³)-H键供体，在温和条件下以优异的化学选择性、区域选择性和立体选择性，高效合成多样化手性炔烃。该策略的另一显著特点是利用修饰芳基碘作为HAT试剂，其可生成具有可调控亲合性的芳基自由基。这些芳基自由基通过极性匹配效应，选择性攫取质子性或氢负离子型C(sp³)−H键，形成相应的碳自由基。后续步骤涉及自由基对烯烃的加成，以及铜催化的不对称C(sp³)−C(sp)交叉偶联(与末端炔烃)。

参考文献：

[1] G. Lei, M. Xu, R. Chang, I. Funes-Ardoiz, J. Ye, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 11251. doi:10.1021/jacs.1c05852.
[2] F. F. Fleming, Q. Wang, Chem. Rev. 2003, 103, 2035. doi:10.1021/cr020045d.
[3] M. Sun, L. Wei, C. Li, J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 3897. doi:10.1021/jacs.3c00244.
[4] R. Guo, H. Xiao, S. Li, Y. Luo, J. Bai, M. Zhang, Y. Guo, X. Qi, G. Zhang, Angew. Chem., Int. Ed. 2022, 61, No. e202208232. doi:10.1002/anie.202208232.