（−）-Calidoustene 的汇聚式全合成

研究论文介绍

（−）-Calidoustene 的汇聚式全合成

2025/7/24
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Author: CS editor

作者：Synthetic Pioneer

导读

近日，兰州大学陈小明和王少华团队首次实现了（−）-Calidoustene 的全合成。该路线的关键步骤包括：通过立体选择性的Michael/Aldol 串联反应构建反式氢化茚烷骨架；利用串联Pummerer/Sakurai环化反应建立双环[3.2.1]辛烷骨架；通过金属光氧化还原催化的烯酮偶联反应及随后由MHAT 诱导的环化反应构筑拥挤的 C 环；并在合成后期通过铜催化的脱氢反应和二亚胺还原策略实现关键的官能团修饰。

Convergent Total Synthesis of (−)-Calidoustene

W. Yao, Z. Liu, H. Ling, H. Wang, H. Zheng, S. Wang*, D. Zhu, S. Zhang, X. Chen*

J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 15963–15969. DOI: 10.1021/jacs.5c03983.

正文

Sesterterpenoid 是一类结构独特的萜类天然产物，其显著特征在于拥有25个碳原子的骨架结构。由于其高度复杂的骨架结构及显著的生物活性，这类化合物在合成化学与药物研究中成为重要的研究对象。尽管广泛存在于自然界中，但其复杂的结构与较低的天然丰度限制了对其的系统性研究。近年来，随着基因组挖掘和生物合成策略的发展，不断有新的 sesterterpenoid 骨架被发现，显著扩展了该类天然产物的结构多样性。Dickschat 及其团队从 Aspergillus calidoustus 中鉴定出一种双功能萜烯合酶，成功实现了两个新型 sesterterpenoid——calidoustene (4) 与 16-hydroxycalidoustene (5) 的生物合成与结构解析，同时还获得了其他一系列结构新颖的 sesterterpenoid（Scheme 1a）^[1]。其中，calidoustene (4) 的结构呈现出独特的五环骨架，可能是由传统的平面 aspergildiene 骨架经重排形成。其骨架左侧包含一个热力学不利的反式氢化茚烷骨架，是该类化合物的典型特征；而右侧则包含一个双环[3.2.1]辛烷骨架，首次在 sesterterpenoid 中被发现。这些结构单元通过一个中央的五元环连接，形成一个空间拥挤的五环核心结构，同时含有九个立体中心，其中包括三个全碳季碳中心（C-10, C-11 与 C-15）。这一独特的张力环系与立体复杂度，使 calidoustene (4) 成为一个在合成上极具挑战性且适用于创新型方法学开发的理想目标。

在逆合成分析中，作者借鉴此前 retigeranic acid A全合成的成功经验（金属氢自由基转移（MHAT）引发的 5-endo–trig 自由基环化^[2]。作者设计了具有 5/6/5/5/6 环系的关键中间体酮6（Scheme 1b）。该中间体可经区域选择性脱氢反应、羰基的烯基化以及后续的立体选择性氢化反应引入 C-3 处的立体构型，从而转化为 calidoustene (4)。从汇聚式合成的角度出发，中间体 6 可由两个复杂片段——烯酮 8 与酯 11 的连接构建而成。C-11 和 C-12 位点的关键立体化学可通过 Nozaki−Hiyama−Kishi（NHK）偶联或金属光氧化还原促进的烯酮交叉偶联反应实现，并通过 MHAT 诱导的 Baran−Giese 自由基环化构建五元 C 环^[3]。热力学不利的反式氢化茚烷8 可由来源于柠檬烯的醛酮化合物 9 经过立体选择性的Michael/Aldol 串联反应构建。而关键的双环[3.2.1]辛烷骨架片段 11，则可通过亚砜12 经 Pummerer/Sakurai 串联环化反应合成^[4]。该亚砜前体可以通过手性池衍生的酮酸酯 13 经过烷基化、Kumada 偶联和硫氧化反应得到。

（−）-Calidoustene (4) 的全合成起始于反式氢化茚烷骨架（AB 环）的关键结构单元 16 的构建（Scheme 2）。(R)-柠檬烯 (10) 经三步高效转化合成已知缩醛中间体 14，并可实现克级制备。缩醛 14 与 Weinreb 酰胺 15通过 Horner–Wadsworth–Emmons (HWE) 增碳反应后，经甲基锂加成和盐酸水解，顺利得到醛酮化合物 9，总收率为 69%（E/Z = 1.65:1）。E-9 和 Z-9经分离后分别对其进行了后续反式氢化茚烷骨架构建的研究。作者关于烯酮8的初步合成尝试未能成功。随后作者借鉴 Stork、Fallis 和丁寒峰等团队的研究，在 Zr(n-PrO)₄，NaOMe，甲苯条件下中处理 E-9，成功实现 Michael/Aldol 串联反应，以 88% 的产率和 12:1 的d.r. 得到烯酮8。其构型通过衍生化后单晶 X-射线衍射分析确认。为提高整体合成效率，Z-9 可通过在丙酮中用稀盐酸处理回收并转化为 E/Z 混合物（E-9 73%、Z-9 24%、E/Z = 3:1）。烯酮8在 Pd/C 催化下氢化，得到对应的酮。该中间体经 LiHMDS 去质子化原位与 PhNTf₂ 反应，顺利转化为乙烯基三氟甲磺酸酯 16a，总收率 91%。为便于后续转化，16a 与 LiBr 和 Ni 催化剂反应，得到乙烯基溴代物 16b，产率为 90%。

随后作者开始尝试构建右侧双环[3.2.1]辛烷骨架 11（DE 环），该结构在众多生物活性天然产物中普遍存在，并常被用来发展新型方法学。为解决 calidoustene (4) 中这一桥环体系所带来的挑战，作者设计了Pummerer/Sakurai 串联反应策略。尽管双环[3.2.1]辛烷通常可由 β-羰基亚砜参与的 Pummerer 反应实现构建，但没有羰基参与的类似反应尚属未解之题。酮酸酯 13 与碘代物 17 在Cs₂CO₃，DMSO 条件下发生烷基化，得到酯18，主产物在 C-10 位呈 R 构型，产率为 64%。其中 C-7 位甲基可能通过空间位阻诱导立体选择性。将 18 用 LiHMDS 去质子化并以 PhNTf₂ 捕获形成的烯醇中间体，再与三甲硅基甲基氯化镁进行 Kumada 偶联反应，引入烯丙基硅基。随后，经 NaIO₄一锅氧化侧链硫醚，得到关键亚砜中间体 12，两步总收率为 60%。

作者在获得亚砜 12 后，开始探索关键的 Pummerer/Sakurai 串联反应（Table 1）。作者首先采用 Ac₂O/DCM 条件，反应失败且仅回收原料（entry 1）。随后作者改用反应性更高的TFAA，可得到目标乙烯基酯 11，但产率仅为 19%且伴随大量副产物（entry 2）。目标化合物 11 的结构通过其对硝基苯甲酸酯衍生物 19 的单晶 X-射线衍射分析得到确认（Scheme 2）。作者进一步分析反应混合物后发现，反应中存在竞争性路径，副反应源自硫鎓离子中间体 α-位的亲核加成以及脱硅反应。为解决这些问题，作者通过系统优化，采用非亲核性阴离子的硅基亲电试剂（如 TMSOTf、TBSOTf）、添加三级胺添加剂（如 DIPEA、TEA）以及严格的控制反应温度，有效抑制了副反应，使目标化合物 11 的产率显著提高（entries 2−6 和 8）。最终，采用 TMSOTf 和 Et₃N 的双重活化体系，成功以 84% 收率获得目标化合物 11，并顺利实现300 mg的放大反应且无效率损失（entry 7）。随后，11 经钠还原脱硫和酯还原（THF/i-PrOH），再通过 IBX 氧化所生成的醇，最终得到醛20，两步总收率为 47%。

在成功合成 AB 环片段 16 和 DE 环片段 20 后，作者采用片段偶联与 Baran–Giese 自由基加成相结合的汇聚策略，完成了 calidoustene (4)的中心 C 环的构建（Scheme 2）。最初作者利用 NiCl₂和 CrCl₂催化的 NHK 偶联反应，将乙烯基三氟甲磺酸酯 16a 与醛 20 连接，随后经 IBX 氧化，得到共轭二烯酮 7，两步总收率为 79%。然而，反应中存在过量 16a二聚副反应的问题。为克服这一限制，作者借鉴 MacMillan 团队开发的金属光氧化还原偶联策略^[5]，实现一步合成烯酮的策略。作者采用 Ir(III)/NiBr₂的双催化体系，在 450 nm 蓝光照射下，直接将乙烯基溴代物 16b 与醛 20 偶联，成功抑制 16b 的二聚反应，得到共轭二烯酮 7，分离收率为 52%（brsm 68%）。

在构建 calidoustene 骨架的下一步中，作者尝试使用 MHAT（metal hydride atom transfer）自由基环化策略，即在 Fe(acac)₃/PhSiH₃ 条件下，诱导自由基形成 C11−C12 键。该条件原先用于 retigeranic acid A 的合成中，然而在该反应体系中，仅以 40% 收率得到目标酮 6，同时伴随着烯烃还原的副反应。这种效率受限主要是由于双环[3.2.1]辛烷骨架内的空间拥挤，阻碍了自由基诱导的 C11−C12 键形成，此外，PhSiH₃作为还原剂释放 Fe–H 过快，也促使副反应的发生。酮 6 的结构经 X 射线衍射分析确认，作者成功构建了高度位阻的 C11−C12 键，且 C-11/C-12 位点的立体化学选择性由动力学控制的过渡态所决定。为克服上述局限，作者对反应条件进行了系统优化，最终确定聚甲基硅氧烷（PMHS）为氢源。PMHS 可缓释氢源，有效减少 Fe–H 的积累，同时延长自由基寿命，从而偏向环化路径而非还原副反应。PMHS 的操作稳定性也进一步提升了反应的重复性和可规模放大性。最终确立以 Fe(acac)₃ 和 PMHS 在 60 °C 的 EtOH 中为最佳反应条件，目标酮 6 的产率提升至 56%，同时维持较好的立体选择性。

随后作者聚焦于 B 环的区域选择性脱氢，以构建关键的 C1−C2 双键。作者最初尝试使用 IBX 直接脱氢未果，反应后几乎定量回收酮 6。随后作者调整策略，通过两步法合成：先以 KHMDS 处理酮 6，随后引入分子氧，生成 α-羟基酮，随后用 SOCl₂ 或 Burgess 试剂处理，得到目标 Δ^1,2-烯酮 21，同时伴随生成热力学稳定四取代烯烃的 Δ^2,12异构体。然而，由于所得双烯异构体难以分离，使该路线不适于后续转化。随后作者发展替代策略来解决该处的区域选择性，即在酮 6 的β-位进行选择性的官能团化，继而通过retro-Michael 消除反应构建双键。作者借鉴苏伟平团队开发的铜催化 β-官能团化的策略，使用 Cu(OAc)₂、联吡啶和TEMPO，并引入 m-CPBA 作为亲核试剂处理酮 6，意外引发了原位消除反应^[6]。该偶然发现的串联反应高选择性地生成目标烯酮 21，分离收率为 44%（brsm 66%）。

随后作者针对关键的 C-5 β-面甲基的构建也进行了系统尝试。通过烯酮21 进行亚甲基化及区域与立体选择性加氢，未能奏效，所得产物为不可分离的烯烃异构体混合物，目标产物 calidoustene (4) 仅有微量生成。为克服该挑战，作者采用烯烃保护策略。将烯酮21 与 m-CPBA 在 DCM 中反应，选择性生成环氧22，收率为 85%，d.r. = 5:1。随后以（甲基三甲硅基）锂与 KHMDS 进行 Peterson 烯化反应，构建环外烯烃，并在二亚胺介导的条件下进行立体选择性氢化还原。该关键转化步骤使用 FeCl₃·6H₂O与水合肼在室温下完成^[7]，同时保留了敏感的环氧结构。该两步法生成的环氧化合物 23 收率为 73%，d.r. = 7:1，正确构建了 C-3 甲基的立体构型。最终，通过在Cp₂TiCl₂ 和锌粉在 40 °C 条件下还原裂解环氧，得到目标天然产物 calidoustene (4)，收率为 81%。所合成的 calidoustene (4) 的¹H 和 ¹³C NMR 谱图及旋光值与文献数据一致。

总结

陈小明和王少华团队首次实现了(−)-calidoustene 的简洁且汇聚式的全合成。该合成路线体现了多项关键突破：(1) 通过立体选择性的 Michael/aldol 串联反应高效构建反式氢化茚烷骨架；(2) 应用串联 Pummerer/Sakurai 环化反应，实现双环[3.2.1]辛烷骨架的快速构建；(3) 采用金属光氧化还原催化的烯酮偶联反应及随后由MHAT 诱导的 Baran−Giese 自由基加成反应，完成中央 C 环的构建，成功形成挑战性的 C11−C12 键并实现该相邻立体中心的精准控制；(4) 后期官能团修饰中，借助铜催化的脱氢反应与二亚胺还原策略，有效实现目标的官能团化。

参考文献

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