作者：清华大学化学系李隽课题组 韩宗畅 （本文共同第一作者）
导读
近日，清华大学席婵娟团队在Adv. Sci.发表论文，报道了一种全新的利用二氧化碳-DBU加合物协同活化醇α-C-H键直接烷基化的合成方法。该方法不使用过渡金属，绿色环保，条件温和，有较广泛的底物适应性与较高的产率与选择性。基于DFT计算与实验的反应机理研究为反应的理性设计提供了理论依据，揭示了两种新的二氧化碳促进的反应的反应模式。
图1 . CO2-DBU引发光催化醇类化合物α-C-H键活化的直接烷基化反应 (图片来源：Adv. Sci.)
CO2-DBU-Triggered Photoredox-Catalyzed Direct α-C-H Alkylation of Alcohols
Z. Zhang, Z. Han, Y. Shang, H.-S. Hu, J. Li, C. X*
Adv. Sci. 2025, e07490. https://doi.org/10.1002/advs.202507490
正文
醇的α-C-H键活化是一个微妙且矛盾的课题：以化学直觉与经验而言这类反应很容易发生，但无论是在实际应用上还是在结构理论中都存在一定困难。虽然醇的氧化等涉及该C-H被“活化”的反应看似很容易发生，但实现保留羟基的同时只将C-H键进行转化的传统合成方法往往需要通过保护或转化后再生等多步反应实现。将该C-H键直接活化的方式为直接使用具有HAT活性的试剂进行氢原子的攫取生成α-羟基自由基，但该C-H键的键解离能高达94-96 kcal/mol, 已经与普通的烷基C-H键相去不远，所以实现高活性且高选择性的活化存在一定的难度。一种已经广为应用的策略为“极性匹配”：使用金属催化剂将羟基去质子，或使用氢键受体与O-H形成氢键都将导致氧原子上积累更多的负电荷，从而通过超共轭效应削弱C-H键以及抵消吸电子诱导效应对自由基的去稳定化作用。
图2. 醇α-C-H活化的传统方法 (图片来源：Adv. Sci.)
清华大学席婵娟课题组近年来关注并致力于发展二氧化碳促进的反应。在二氧化碳促进的反应中，一种常见的反应活性就是将游离的二氧化碳固定为羧酸根并进行下一步转化。而若试图将这种反应性应用于醇的活化中，却仍然存在内在的矛盾：羧酸根可以作为氢键受体参与对醇的极性匹配活化；然而醇本身在二氧化碳与碱存在下也容易被转化为碳酸氢酯，由于羧基本身的吸电子性，此处的羟基实际上被转化为了相反的极性，对于C-H活化来说，事实上发生了钝化。2024年，Merad团队正是利用这种分歧设计了一种巧妙的策略：控制碱的用量将对称二醇的其中一个羟基转化为碳酸根，通过分子内氢键活化另一个羟基，实现去对称化[1][2]。
图3. Merad课题组前期工作：CO2促进的1，3-二醇的去对称化反应 (图片来源：Chemcatchem)
那么，一个很自然的想法是，是否可能在Merad团队的工作的基础上迈出一步微小的创新，将这个原本只能用于对称二醇的反应发展到更普遍的单醇体系中呢？如果活化模式不变，那么显而易见的是，即使反应仍然如旧发生，也会有至少一半的醇首先被转化为碳酸氢酯从而被钝化，结果是原子经济性骤降一半以上。然而，笔者注意到，这个原本就很复杂的反应模式是存在变化的可能的。Merad团队对活性中间体的表征研究暗示了在这个条件下不只有醇可以与二氧化碳反应，混合溶剂中的水也可以反应生成碳酸氢根作为氢键受体；此外除了作为碱这一最常用的功效，DBN这类有机强碱也可以作为亲核试剂与二氧化碳结合，这已经被在非质子溶剂之中的二者的完全结合确证，而产生的配合物中的羧基阴离子正可以作为氢键受体。这意味着如果对反应条件进行一些优化，使得有机碱与二氧化碳的加合物，或是碳酸氢根可以更多地生成，而非碳酸氢酯，那么在单醇底物上发生这种转化是可能的。
图4. Merad课题组关于DBU-CO2-醇体系的机理探究 (图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.)
幸运的是，理论计算表明，这种可能性是存在的——有机碱与二氧化碳的加合物是动力学产物，而碳酸氢酯或碳酸氢盐是热力学产物，前者完全可能通过动力学控制作为氢键受体催化反应，在水的参与下该趋势比起醇更加明显（理论计算使用的模型中的试剂最终调整为了条件优化后的结果）。更加幸运的是，经过反应条件的筛选，实验的尝试也是成功的——DFT计算得到的势能面在这种涉及多相且溶剂效应、弱相互作用复杂的体系中，解释力极其有限更遑论预测力——理论与实验的协同作业完成了这个“惊险的一跃”。在优化条件之后，底物范围也被拓展到了各种单醇以及多种烯烃之中。机理实验也证实了DBU与二氧化碳结合形成加合物，加合物本身的催化活性，以及HAT反应的历程。
图5. 反应DFT理论计算 (图片来源：Adv. Sci.)
图6. 反应条件筛选 (图片来源：Adv. Sci.)
图7. 反应底物拓展 (图片来源：Adv. Sci.)
图8. 机理控制实验 (图片来源：Adv. Sci.)
在发展新方法之外，对于这个具有较高复杂性的二氧化碳促进的反应的机理，本工作中的机理实验与计算研究并不足以给出足够的细节与证据完全确证，只能做出一些模糊的推理，仍需要更多后续工作给出更清晰的认识。根据活性匹配策略的原理，DBU这类有机碱的碱性远强于与二氧化碳形成的加合物，本应不加入二氧化碳反而能具有更强的催化活性，这与前期探索中理论计算的结果也是一致的。一个值得注意的现象是，该反应的副产物为醛，所以可能可以推测，在没有二氧化碳加入时，发生了α-羟基自由基与活化烯烃或是体系中的HAT试剂之间的进一步HAT反应。这说明二氧化碳促进的反应之中，二氧化碳的作用或许不只有活化主反应，也存在钝化副反应从而间接促进主反应的主导地位的作用。
在本工作的反应体系之中，单独加入碳酸氢盐是不能催化反应的，但仍然可以认为碳酸氢根本身的催化活性无法排除——在二氧化碳促进的反应之中，并不乏即使在机理上只有碳酸氢根或碳酸可能起作用，但只有原位通入二氧化碳才具有催化活性的例子[3][4]。这意味着，这些“原位生成”的碳酸或碳酸氢根可能具有比常见的碳酸氢盐或其他布朗斯特酸更高的活性或是更适宜催化反应的活性，我们猜测，这可能是由于碳酸氢钠等盐在有机溶剂中具有较高的聚合度，“原位生成”的碳酸氢盐则较为分散。此外，在有机溶剂中，以有机碱结合二氧化碳的方式可以在催化反应体系中储存较高浓度的二氧化碳，这也是使用简单的无机碳酸氢盐无法实现的。
图9. 碳酸氢盐对反应的促进作用实例 (图片来源：Chemcatchem)
因此，无论是投入加合物产生的催化活性，还是加合物的生成、分解与催化反应的势能面DFT计算，都无法分辨真正表现催化活性的物种。首先，无论是实验还是计算都同时表现出了加合物的极易生成与极易分解——对于计算，即使加合物的生成能垒极低，其逆反应即分解的反应亦即生成碳酸氢盐与碳酸氢酯的反应的能垒也仅有约10kcal/mol；对于实验，将二氧化碳通入DBU溶液中立即产生大量白色固体（经NMR表征为加合物），但白色固体在长时间放置后就会因空气中的微量水而变质生成碳酸氢盐，其催化活性也必须在额外通入二氧化碳时才得以完全重现。此外，即使在反应体系中投入的完全是加合物并产生了催化活性，在反应时也可能会经历逆反应发生分解。
混合溶剂之中，水的作用在目前的机理研究的结果之内也不甚明晰。在使用具有相似的氢键网络的结构的团簇模型进行HAT反应步骤的计算之时，其势能面并没有定性的差异。或许可以做如下猜想：水形成氢键网络的能力较强，混合溶剂中的水有更多的可能代替另一分子的醇参与形成了具有氢键网络的反应预配合物，降低了含有两分子醇的反应预配合物的形成的可能性，一定程度上保护了反应的原子经济性，提高了产率。
图10. DFT计算对于水参与氢键网络的讨论 (图片来源：Adv. Sci.)
遗憾的是，综上所述，我们仍然无法排除加合物的催化与碳酸氢盐的催化，甚至会降低原子经济性的碳酸氢酯催化中的任何一个路径，催化循环图中展示的复杂性并非是确定无疑的并行，而是指示这些可能性的存在。以上诸多线索可以为我们指示的是，至少这些底物并未全部因为被转化为碳酸氢酯而被钝化，这就意味着，这两种不同于此的新路径至少有其中一个可能是确切存在的。盼本工作可以有抛砖引玉的作用，使得更多二氧化碳促进反应的可能性被揭示。
图11 推测的反应机理 (图片来源：Adv. Sci.)
总结
综上，本研究成功实现了二氧化碳-DBU促进的光催化的醇的直接α-C-H活化官能化，具有高产率与选择性、环境友好以及适应性高的优势。本研究结合了理性探索与精细的筛选，在复杂的反应网络与微妙的热动力学效应之中找到了新的反应模式并应用到了更广泛的底物中。此外，本研究中的催化反应体系涉及多种二氧化碳促进的反应的途径，对于二氧化碳-有机碱催化体系，揭示了在形成碳酸氢酯之外，形成碳酸氢盐与加合物的直接催化的可能性，为二氧化碳促进反应探索出了新的发展方向。期望本研究可以引起对二氧化碳促进反应的更多基本机制层面的认识的拓展，并应用在更多更加实用的合成方法学之中。
参考文献
- [1] Z. Zhang, C. Xi, ChemCatChem 2025, 17, e202401834.
- [2] G. Archer, R. Meyrelles, I. Eder, N. Kovács, B. Maryasin, M. Médebielle, J. Merad, Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202315329.
- [3]S. Chen, C. Xi, Green Chem. 2023, 25, 7978–7982.
- [4]Y. Gao, S. Liu, W. Su, Green Chem. 2023, 25, 7335–7343.
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