Nat. Chem.：通过导向接力实现三取代烯烃的非对映和对映选择性1,3-氢官能团化反应

研究论文介绍

Nat. Chem.：通过导向接力实现三取代烯烃的非对映和对映选择性1,3-氢官能团化反应

作者：杉杉

导读：

近日，清华大学的李必杰课题组在Nat. Chem.中发表论文，报道一种全新的非活化三取代烯烃的催化1,3-氢官能团化反应，合成了含有α与γ立体中心的产物。烯烃上的酰胺基首先导向催化剂对亚甲基C-H键进行对映选择性断裂，通过C-H键移位形成烯丙基立体中心。同时，该酰胺基持续结合于金属中心，继而导向催化剂对新生成的烯烃进行高度区域与立体选择性氢官能团化反应。这种“导向接力”策略中的分级立体控制，实现了1,3-氢炔基化产物的立体发散性合成，其中所有四种可能的立体异构体均能以优异的非对映与对映选择性制备。

Diastereo- and enantioselective 1,3-hydrofunctionalization of trisubstituted alkenes by a directing relay

W. Zhao, E. Lin, K. Chen, Y. Sun, B. Li, Nat. Chem. 2025, ASAP. doi: 10.1038/s41557-025-01936-3.

正文：

在药物化学领域，碳饱和程度及手性中心在药物研发中的重要性日益受到关注，因为分子中C(sp³)的富集度与候选药物的成功概率呈显著正相关。因此，通过将平面分子直接转化为含多重立体中心的三维化合物来快速获取结构复杂性，将加速化学空间的探索进程，从而推动先导化合物的发现。在此背景下，从sp²-杂化烯烃立体选择性地构建sp³-杂化碳中心，是有机合成中最重要的方法之一。特别是，烯烃的氢官能团化极具吸引力，其不仅具备100%的原子经济性，还能在构建多样化C-X键时，同时建立手性中心。这类氢官能团化方法通常将氢原子和官能团加成到碳碳双键上，生成1,2-加成产物。若能实现非常规的1,n-区域选择性，将大幅拓展烯烃氢官能团化所能触及的化学空间，并为药物研发进程提供重要助力。近年来，链行走过程已成为在反应性碳碳双键远端构建新化学键的有力工具。通过连续的β-氢消除-再插入循环，最初形成的C–M键可迁移至远端位点，从而使官能团能够选择性和立体选择性地引入至远程位点^[1](Fig. 1a)。然而，由于β-氢消除-再插入过程通常是快速且可逆的，最终位点的C–M键官能团化往往决定了反应的位点选择性与立体选择性。因此，现有链行走氢官能团化方法通常仅能生成单一立体中心，而对于非相邻立体中心的高度非对映与对映选择性构建，尚未实现。为了进一步扩展链行走官能团化过程的潜力，李必杰课题组试图利用π-烯丙基金属氢化物中间体作为穿梭剂，在烯烃异构化过程中传递负氢。由此生成的异构化烯烃随后可进行官能团化反应，并将官能团引入远端位点。为了控制这两个步骤的对映选择性，李必杰课题组计划利用配位辅助策略，该策略在导向C-H键官能团化^[2]和烯烃官能团化^[3]中得到了广泛的应用(Fig. 1b)。首先，烯烃上的极性官能团会优先与金属中心配位，从而导向对映选择性亚甲基C–H键的断裂。在立体选择性烯烃异构化后，该官能团仍保持与金属中心的配位状态，并导向后续的对映选择性C=C官能团化反应。这种导向接力策略可有效控制C–H键和C=C官能团化两步反应的位点选择性和对映选择性。值得注意的是，由于各步骤的立体选择性由独立催化剂控制，通过调节配体和烯烃构型，可实现立体发散性合成，从而获得1,3-氢官能团化产物的所有四种可能立体异构体(Fig. 1c)。基于前期对于导向烯烃氢官能团化反应^[4]的持续研究，近日，清华大学的李必杰课题组利用导向接力策略，实现了非环状内烯烃的催化1,3-氢炔基化反应(Fig. 1d)。

首先，作者采用烯丙基酰胺衍生物1a与末端炔烃2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Ir(cod)₂BAr^F作为催化剂，L20作为手性配体，在DCE反应溶剂中，反应温度为80 ^oC，最终获得95%收率的产物3a(>20:1 dr以及>99% ee)。

在上述的最佳反应条件下，作者对γ,γ-二烷基取代的烯烃底物范围进行了扩展(Table 2)。首先，当底物1中的R为不同的烷基、环烷基与芳基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3b–3h，收率为60-98%，dr为13:1->20:1，ee为96->99%。其次，当底物1中的烯基末端为环烷基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物3i(收率为91%，ee为90%)和3j(收率为94%，ee为90%)。此外，当底物1中的R²为各种烷基时，也与体系兼容，获得相应的产物3k–3x，收率为70-96%，dr为16:1->20:1，ee为95->99%。值得注意的是，该策略具有出色的官能团耐受性，一系列活性的基团(如羟基、卤素、烷氧羰基等)均与体系兼容。然而，对于四取代烯烃，未能有效的进行反应。

同时，作者还对γ,γ-烷基/芳基取代的烯烃底物范围进行了扩展(Table 3)。首先，当底物4中烯基末端含有不同电性取代的芳基或萘基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物5a–5i，收率为80-96%，dr为15:1->20:1，ee为95->99%。其次，当底物4中R¹为乙基时，也能够顺利进行反应，可以86%的收率得到产物5j，dr > 20:1，ee为98%。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究(Fig. 2)。首先，1m和2a的克级规模实验，可进一步降低催化剂的负载量，同样可以93%的收率得到产物3m。同时，3m在TBAF/THF条件下可进行去硅基化，合成含有末端炔基的产物6a，收率为95%(Fig. 2a)。其次，产物6中的炔基可分别进行钯催化环化、[3+2]环化、点击反应和氧化酰胺化反应，获得相应产物6c–6f，收率为72-97%(Fig. 2b)。同时，产物6中的炔基还可进行Sonogashira偶联反应，生成芳基炔烃化合物6g，收率为95%。化合物6g可分别进行全氢化、Z-选择性和E-选择性半氢化反应，分别获得烷基和乙烯基取代的1,3-氢官能团化化合物6h–6j，收率为60-98%。值得注意的是，在后续衍生化中，反应均保持高度的非对映和对映选择性。此外，通过切换烯烃几何形状和配体构型，可以高度的立体选择性获得1,3-氢官能团化产物中的四种立体异构体，如5e、5f、ent-5e和ent-5f(Fig. 2c)。

随后，作者对反应的机理进行了研究(Fig. 3)。首先，在标准条件下，通过对1k的反应结果监控发现，在催化过程中未能观察到烯酰胺中间体7a(Fig. 3a)。同时，当以7a(Z/E为1:1)作为底物进行反应时，反应可顺利进行，具有高度的对映选择性，表明了氢炔基化过程具有高度的立体控制性(Fig. 3b)。同时，上述结果进一步支持了烯酰胺可作为1,3-氢官能团化反应的中间体。其次，不同当量炔烃与4a的对照实验结果表明，一旦炔烃被消耗，烯烃异构化是一个可逆过程。随着炔烃2a当量的增加，产物5a的非对映体比例随之升高，表明烯烃异构化与1,3-氢炔基化反应之间存在竞争关系。当体系中存在更多末端炔烃时，后续的催化氢炔基化反应加速进行，从而驱使烯烃异构化的平衡不可逆地向产物生成方向移动。在此条件下，烯烃异构化逐渐转变为不可逆过程，因此烯烃异构化及其后续氢炔基化反应的立体选择性均得以有效控制(Fig. 3c)。在4a–d2的氘代实验中，氘选择性地从α位转移到γ位，表明烯烃异构化过程更符合π-烯丙基机理(Fig. 3d)。通过铱中心在α位发生区域选择性C-H氧化加成，继而在γ位发生C-H键形成的还原消除，这一连续步骤可解释氘代转移的位点选择性现象。在氘代炔烃2a-d的实验中，进一步支持π-烯丙基机理，烯酰胺是反应中间体(Fig. 3e)。由于氢炔化反应是一种立体专一性的顺式加成过程，作者可推断烯烃异构化生成的烯酰胺产物为Z构型。这一立体化学结论进一步得到了独立合成的Z-烯酰胺7c的对照反应验证(Fig. 3f)。最后，通过外消旋配体(rac)-L20进行的对照实验结果表明，烯酰胺并未从金属中心解离。由于烯烃异构化和烯酰胺氢炔基化两个反应步骤中，相同配体始终与金属中心结合，该配体在两步反应中分别实现的立体化学控制，从而能够实现高非对映选择性。此类反应模式是实现非相邻立体中心高度立体控制的关键(Fig. 3g和Fig. 3h)。

最后，作者提出如下合理的反应机理(Fig. 4)。首先，金属中心与酰胺基配位(中间体INT1)。该配位作用导向低价金属中心区域选择性和立体选择性地断裂烯丙位C-H键(中间体INT2)。随后形成π-烯丙基铱氢化物(中间体INT3)，通过该物种，负氢被立体选择性地转移至γ位(中间体INT4)。此过程生成含有首个立体中心的烯烃异构化产物(烯酰胺)。由于从INT1到INT4的转化是立体专一性过程，烯烃构型(E/Z)的改变将导致γ位绝对构型发生翻转。生成的烯酰胺不会从金属中心解离，而是不可逆地结合到金属中心以进行后续反应步骤。末端炔烃发生氧化加成(INT5)，随后发生烯烃插入(INT6)和C–C键形成的还原消除(INT7)。在烯酰胺氢炔基化过程中，酰胺基团有效地与金属中心配位，从而控制区域选择性和立体选择性。这种导向接力策略对烯烃异构化和烯酰胺氢炔基化步骤均实现了高度的区域控制和立体控制，最终实现了两个非相邻立体中心立体化学的精确调控。

总结：

清华大学的李必杰课题组报道了一种将烯烃异构化与氢官能团化相结合的策略，实现了内烯烃的1,3-位点官能团化反应，合成了一系列具有非连续立体中心的手性胺类化合物。在相同导向基团的调控下，导向C-H键断裂与导向烯烃氢官能团化协同作用，实现了卓越的区域和立体选择性控制。

参考文献：

[1] Y. He, Y. Cai, S. Zhu, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 1061. doi:10.1021/jacs.6b11962.
[2] B. Liu, A. M. Romine, C. Z. Rubel, K. M. Engle, B. Shi, Chem. Rev. 2021,121, 14957. doi:10.1021/acs.chemrev.1c00519.
[3] S. Bhadra, H. Yamamoto, Chem. Rev. 2018, 118, 3391. doi:10.1021/acs.chemrev.7b00514.
[4] X. Sun, P. Gao, Y. Sun, B. Li, J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 723. doi:10.1021/jacs.3c10609.