JACS：钌催化非活化联烯与炔烃的分子间[2+2]环加成反应

研究论文介绍

JACS：钌催化非活化联烯与炔烃的分子间[2+2]环加成反应

作者：杉杉

导读：

近日，香港科技大学的孙建伟与北京大学深圳研究生院的吴云东团队在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种全新的钌催化非活化联烯与炔烃的分子间[2+2]环加成反应，其不同寻常的区域选择性倾向生成空间位阻最大的异构体。其中，CpRu(MeCN)₃PF₆作为独特高效的催化剂，可合成结构多样的3-alkylidenecyclobutenes，具有广泛的底物范围以及良好的官能团兼容性。实验与DFT计算共同揭示了反应机理，特别是非常规区域选择性的成因。

Ruthenium-Catalyzed Intermolecular [2 + 2] Cycloaddition of Unactivated Allenes and Alkynes with Unusual Regioselectivity

C. Zhang, H. H. Y. Sung, I. D. Williams, Y. Wu, J. Sun, J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.5c11285.

正文：

Alkylidenecyclobutene及相关四元碳环化合物广泛存在于各类天然产物和生物活性分子中。由于其存在高环张力及两个活性C=C键，这类化合物在有机合成领域也具有广泛应用。目前，联烯与炔烃的[2+2]环加成反应，是合成3-alkylidenecyclobutenes最直接的途径(Scheme 1a)^[1]。然而，联烯与炔烃均具有活性π-体系，均可进行同源或交叉[2+2]和[2+2+2]环加成反应。此外，对于末端炔烃而言，烯烃的氢炔基化反应也是另一类常见的副反应，可能生成多种区域异构体和立体异构体。因此，在众多热力学有利的反应路径中，化学选择性生成高张力交叉-[2+2]环加合物，极具挑战。事实上，针对非活化联烯与炔烃的高效分子间[2+2]环加成反应，其研究进展近乎停滞。此外，当联烯与炔烃均具有非对称结构时，区域选择性的控制则成为另一重大挑战(Scheme 1b)。在四种可能的异构体中，β2-γ1加合物的空间位阻最小，而α1-β2加合物因所有大位阻基团均集中于邻近位置，成为最不利的产物(Scheme 1b)。2019年，Yoshikai团队开发出一种钴催化体系，可高效合成位阻最小的β2-γ1加合物^[2]。尽管该方法仅适用于内炔烃底物，且对非对称底物仅具中等区域选择性，但其作为非活化底物参与分子间反应的突破性成果。基于前期对于炔烃和联烯官能团化反应^[3]的研究，近日，香港科技大学的孙建伟与北京大学深圳研究生院的吴云东团队在报道一种全新的钌催化非活化联烯与炔烃的分子间[2+2]环加成反应，其不同寻常的区域选择性倾向生成空间位阻最大的异构体(Scheme 1c)。

首先，作者采用联烯衍生物1a与末端炔烃衍生物2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选(Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用CpRu(MeCN)₃PF₆作为催化剂，在THF反应溶剂中，反应温度为室温，最终获得89%收率的产物3a(rr >20:1)。其中，在当前条件下，其他的竞争性反应，包括氢炔基化和联烯二聚，都受到了抑制。

在上述的最佳反应条件下，作者对炔烃的底物范围进行了扩展(Scheme 2)。首先，一系列烷基、烯基及芳基取代的末端炔烃，均可顺利进行反应，生成相应的环丁烯化合物，并优先形成位阻较大的异构体，展现出卓越的区域选择性(3a–3w)。同时，1,4-二乙炔基苯也成功实现了双环加成反应(如3x)。其次，内炔烃衍生物，也是合适的底物，具有优异区域选择性(如3y–3ag)。此外，衍生自活性药物分子的复杂炔烃，也与体系兼容(如3ah–3an)。值得注意的是，部分产物因炔烃组分发生低聚反应导致产率较低(如3l、3m和3ac)，但这些反应仍保持出色的区域选择性。化合物3t的低产率可能与硫醚结构单元引起的催化剂失活有关。

同时，作者还对联烯的底物范围进行了扩展(Scheme 3)。研究表明，一系列芳基或烷基单取代或1,1-二取代的联烯，均可顺利进行反应，可以中等至良好的收率得到相应的产物(4a–4m)，且优异的区域选择性。其中，增大取代基体积，未对反应产生影响(4k–4m)。部分单取代联烯底物(如4a–4d)收率中等，可能是由于底物的二聚/低聚导致。然而，二取代、三取代及四取代内联烯，均未能进行相应的环加成反应。

之后，作者对反应的实用性进行了研究(Scheme 4)。首先，1a和2n的放大规模实验，同样可以80%的收率得到产物3n。其次，3n可进行多种衍生化实验。例如，环外烯烃可分别与原位生成的铑-卡宾及苯炔反应，形成螺环丙烷衍生物6 (>20:1 dr)和双环丁烯衍生物7。有趣的是，m-CPBA可促使发生氧化重排反应，生成环戊烯酮衍生物8。其中，该过程可能经环氧化物8a，通过House−Meinwald重排生成中间体8b，最终通过Rubottom氧化完成。

接下来，作者对反应的机理进行进一步研究(Figure 1)。首先，氘代实验结果表明，C(sp)−H键断裂可能并未参与该过程，因此其机理不同于联烯的氢炔基化反应。其次，取代效应对于区域选择性影响研究表明，空间位阻更大的炔烃倾向于生成较低的区域异构体比。此外，动力学实验结果表明，两种底物可能通过形成稳定的配合物使催化剂达到配位饱和状态，该配合物在决速步之前充当催化剂静止状态。

为了进一步的了解反应的机理，作者进行了相关的理论计算的研究(Figure 2)。首先，该反应起始于配体交换形成配合物C-IM1a，该步骤为轻微吸热过程。其次，经氧化环金属化反应，生成ruthenacyclopentene。对于联烯中的双键参与方式及配对取向，存在8种可能的排列组合。其中，C-TS1a位阻最小且能量最低。相比之下，产物A-TS1a具有最高的能量。虽然该步骤可能处于预平衡状态且不决定区域选择性，但考虑到室温下的高效反应性，该过程不太可能通过A-TS1a路径进行。接下来，通过后续的配体解离、还原消除等步骤，从而获得目标产物。其中，还原消除作为速率决定步骤。此外，两种途径之间的能障差异(C-TS4a与C-TS3a)足以确保实验观察中的高度区域选择性。

最后，基于上述的机理，作者质疑，是否存在合适的炔烃能够逆转两个关键过渡态的相对能量(例如C-TS4a与C-TS3a)(Figure 3)。首先，对位阻更大的三异丙基硅基(TIPS)炔烃进行了研究。DFT计算表明，α位直接还原消除会因位阻更大的TIPS基团与联烯及Cp基团之间产生极强的空间位阻排斥(C-TS7a)。相比之下，通过C-TS8a的旋转并随后在γ位进行还原消除则相对更易进行，这暗示区域选择性的反转。事实上，在标准条件下，无论是TIPS还是三苯基硅基取代的炔烃，均专一性地在空间位阻较小的γ位发生反应，这与理论计算结果一致，同时也为整体反应途径提供了支持。

总结：

香港科技大学的孙建伟与北京大学深圳研究生院的吴云东团队报道一种全新的钌催化非活化联烯与炔烃的分子间[2+2]环加成反应，其不同寻常的区域选择性倾向生成空间位阻最大的异构体。阳离子配合物CpRu(MeCN)₃PF₆作为一种独特高效催化剂，能够显著促进张力环丁烯产物的生成，并展现出优异的化学选择性，有效克服了多种竞争性反应途径。同时，该策略具有温和的反应条件、广泛的底物范围以及良好的官能团兼容性。机理研究表明，反应涉及氧化环金属化、配体解离、还原消除等过程。

参考文献：

[1] M. Kimura, Y. Horino, Y. Wakamiya, T. Okajima, Y. Tamaru, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10869. doi:10.1021/ja972614i.
[2] W. Ding, N. Yoshikai, Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 2500. doi:10.1002/anie.201813283.
[3] Y. Tan, S. Li, L. Chen, J. Huang, C. Zhang, L. Song, X. Zhang, Y. Wu, J. Sun, Angew. Chem., Int. Ed. 2025, 64, No. e202420370. doi:10.1002/anie.202420370.